低频超声联合化疗在晚期恶性肿瘤中的应用研究

王湘萍 黄超源 梁 婷 湛永滋 毛 艳 黄昌杰

(广西医科大学第三附属医院暨南宁市第二人民医院肿瘤科，南宁市 530031)

恶性肿瘤是严重威胁我国居民健康的一大类疾病[1]。2015年中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例的23.7%和30.2%[2]。2015年广西肿瘤登记地区常见发病与死亡的恶性肿瘤为肝癌、肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、鼻咽癌和宫颈癌[3]。在过去的10余年里，得益于诊疗水平的提高，靶向药物等新治疗手段的出现，恶性肿瘤患者的生存率呈现逐渐上升的趋势[4]。广西属于经济欠发达地区，靶向药物等新药价格昂贵，对多数患者来说此类药物高不可攀，因此探索有效的肿瘤治疗手段仍是当前的工作重点。低频超声利用低功率(频率为20 kHz、功率≤2 W)超声波辐射经外周静脉注入血管内的微泡剂，利用超声空化热效应，以肿瘤新生血管为靶目标，通过瞬间高热损毁肿瘤新生血管管壁进而诱发血管内血栓形成，阻断肿瘤的营养通路，引起局部肿瘤细胞坏死，从而达到抑制肿瘤增殖或转移的目的[5-6]。我科开展了低频超声联合化疗应用于晚期恶性肿瘤的临床研究，取得一定的疗效，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年11月至2019年4月我院收治的42例晚期恶性肿瘤患者，其中男24例，女18例，年龄31～70岁。肿瘤类型：原发性肝癌6例，乳腺癌7例，宫颈癌4例，前列腺癌1例，肺癌5例，鼻咽癌2例，结直肠癌6例，卵巢癌3例，膀胱癌3例，胆管癌1例，胃癌4例。所有患者的诊断经过病理学、组织学证实。患者之美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分≤2分，预期生存时间在3个月以上，心电图、生化及血常规、凝血功能等检查均未发现明显的化疗禁忌证及低频超声治疗禁忌证。

1.2 治疗方法

1.2.1 低频超声 治疗前与患者及家属沟通，说明该法是一种无创疗法，通过抑制肿瘤新生血管达到控制肿瘤生长的目的；治疗中无明显不良反应，偶尔可能出现局部针刺样隐痛；治疗前患者均签署知情同意书。在B超下对治疗区域和部位进行定位，在肿瘤外延和肿瘤区域选取两个以上治疗靶点，并对治疗靶点用防水笔进行标记。患者取半卧位或卧位，建立静脉输液通道，予0.9%氯化钠注射液250 mL进行静脉滴注，并将静脉输液时间控制在1 h左右。将医用耦合剂涂抹在治疗部位皮肤，随后静脉缓慢注射CO2微泡剂(配方：注射用维生素C 1.0 g+0.9%氯化钠注射液4 mL+5%碳酸氢钠注射液10 mL+羟乙基淀粉40氯化钠注射液15 mL)，控制注射时间在30～50 s。使用微泡剂后，对经B超确定的治疗部位及范围进行低频低功率超声多点多次辐射治疗，超声治疗探头应同B超探测的方向一致；治疗中，每10 min注入微泡剂1次，共3次。治疗中注意观察患者有无不适反应。该治疗每次30 min，1次/d，连续治疗6 d，间隔1 d，12次为1疗程。

1.2.2 化疗方案 5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂(FLOFOX6)、吉西他滨+顺铂、紫杉类+铂类、奥沙利铂+卡培他滨、伊立替康等。

1.3 观察指标 每周行血常规、肝肾功能及心电图检查；每两周期行CT或MRI检查，进行疗效评价及治疗前后ECOG评分、疼痛评分。实体瘤疗效评价标准(RECIST)分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、病情稳定(SD)以及病情进展(PD)。客观缓解率(ORR)为(CR+PR)例数占所有病例的百分比，疾病控制率(DCR)为(CR+PR+SD)例数占所有病例的百分比。ECOG评分分为0～5分：其中0分表示患者可以正常活动；1分表示患者有症状显现，但是基本上可以自由活动；2分表示需要卧床，白天卧床时间在50%以下；3分表示患者白天卧床时间在50%以上；4分表示卧床不起；5分表示死亡。利用视觉模拟评分(VAS)进行疼痛评估：0分为无痛；1～3分为轻度疼痛；4～7分为中度疼痛；8～10分为重度疼痛。不良事件(AE)分级：按照美国国家癌症研究所-常见毒性反应标准进行评价和分级，共分成Ⅰ～Ⅳ度。

1.4 统计学方法 利用SPSS 18.0统计学软件对数据进行处理，治疗前后的等级资料比较用秩和检验，以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 近期疗效 42例可评价疗效的患者中，PR 17例(40.5%)，SD 16例(38.1%)，PD 9例(21.4%)；ORR为40.5%，DCR为78.6%。

表1 近期疗效统计表

2.2 ECOG评分 治疗前，ECOG评分为0分10例(23.8%)，1分25例(59.5%)，2分7例(16.7%)；治疗后，ECOG评分为0分23例(54.8%)，1分9例(21.4%)，2分10例(23.8%)。治疗前后ECOG评分比较，差异有统计学意义(u=2.041，P=0.041)。

2.3 疼痛情况 治疗前，无痛18例(42.9%)，轻度疼痛14例(33.3%)，中度疼痛10例(23.8%)，重度疼痛0例；治疗后，无痛33例(78.6%)，轻度疼痛6例(14.3%)，中度疼痛3例(7.1%)，重度疼痛0例。治疗前后疼痛情况比较，差异有统计学意义(u=3.322，P<0.001)。

2.4 不良反应 不良反应主要包括骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征等，均为化疗常见的不良反应。本研究中，Ⅲ度以上骨髓抑制有4例，多数不良反应为Ⅰ～Ⅱ度，不良反应轻；低频超声的不良反应表现为局部皮肤微红，无皮肤烫伤、破溃。见表2。

表2 低频超声联合化疗的不良反应汇总表

2.5 典型病例分析 (1)例1，男，63岁，功能状态评分(PS评分)2分，因“确诊肺癌3月余”于2018年12月26日入院，外院行右侧锁骨上淋巴结穿刺活检提示低分化鳞癌。胸部CT提示左肺癌，右肺内多发转移，右侧锁骨上淋巴结转移。查体：右侧锁骨上可见一隆起的肿大淋巴结，局部皮肤发红伴少许渗血、渗液。 诊断：左肺低分化鳞癌Ⅳ期。予紫杉醇脂质体+奈达铂化疗2周期，同时予低频超声治疗2疗程共计24次。患者经低频超声联合化疗后右侧锁骨上肿大淋巴结基本消退。

(2)例2，女，51岁，PS评分为2分。因“宫颈癌术后1年余，肛门坠胀、排便困难10余天”于2019年1月11日入院。患者于2018年11月28日在外院行PET-CT检查提示盆腔高代谢肿物(6.7 cm×8.1 cm)，与直肠下段分界不清，骶前数个小淋巴结，考虑术后复发，肝多发转移的可能。盆腔磁共振提示盆腔肿物，考虑肿瘤复发。行宫颈活检术，术后病理提示：恶性肿瘤，倾向于神经内分泌癌。患者当时不同意化疗。入院查体：神清，心肺无特殊，下腹部局部隆起，压痛。2019年1月21日B超提示盆腔内探及一个低回声团，大小约108 mm×97 mm×93 mm，形态欠规则，内回声不均匀(图1)。诊断：宫颈癌术后复发并肝转移。行多西他赛+顺铂化疗4周期，同时加低频超声治疗4个疗程，每个疗程12次。患者经低频超声联合化疗后，宫颈肿瘤病灶完全消退(图2)。

3 讨 论

肿瘤血管生成是实体肿瘤的共同特征，也是其生长和转移所依赖的病理学基础[7]，在肿瘤生长、侵袭和转移中起重要作用[8]。靶向抑制和破坏肿瘤的微血管生长是目前肿瘤治疗的方法之一。空化效应损毁肿瘤血管，是一种新型高效治疗肿瘤的方法[9]。超声空化效应是指存在于液态物质中的微小气泡(空化核)在超声场的作用下被激发，当声压到达一定值，气泡出现不断振动、膨胀、收缩乃至崩溃爆裂等一系列动力学反应。低频超声利用超声空化热效应，经过静脉注射微泡剂，作用于血管内皮细胞，对于肿瘤微血管而言，血管管壁由单层、幼稚、分化差的血管内皮细胞组成，血管管壁缺乏平滑肌及神经结构支持，且基底膜发育不良，不具有收缩功能，不受神经体液调节[10-11]。因此在超声的作用下，肿瘤血管内皮细胞比正常组织更易受到损伤，进而启动内外源性凝血途径，导致血栓形成而栓塞肿瘤新生血管，抑制肿瘤的生长。超声作用于细胞还可使细胞膜对大分子物质开放使之进入细胞，称为声孔效应。利用声孔效应可以使细胞膜通透性增加，提高局部药物浓度。研究[12-13]表明，超声可以提高某些药物进入细胞的浓度，显示了低频超声联合微泡剂有增敏的作用。董虹美等[14]研究也发现，超声辐照微泡造影剂可以增加人乳腺癌细胞(MCF-7细胞)内的米托蒽醌浓度，提示低频超声辐照微泡造影剂可用于乳腺癌化疗的增敏。本研究中，晚期乳腺癌患者7例，采用低频超声联合化疗后PR达4例，SD 2例，客观缓解率为57.1%，疾病控制率达85.7%。本研究因样本量小，还有待进一步的观察研究。Wang等[15]采用20 kHz低频超声联合微泡造影剂声诺维(SonoVue)照射裸鼠人前列腺癌移植瘤，治疗后超声联合微泡组瘤体体积较其他各组明显变小，瘤体生长速度也降低。由此推测其抑瘤机制可能是超声空化效应破坏肿瘤的微血管所致。Dimcevski等[16]的研究显示，吉西他滨联合超声微泡通过诱导声孔效应治疗不能手术的胰腺癌患者，提高吉西他滨的临床疗效，改善了胰腺癌患者的生活质量，延长患者的生存时间，并不增加不良反应。Junhua等[17]研究结果显示，射频消融联合低频超声微泡是一种治疗肝肿瘤有效、安全的方法，不仅可减少肿瘤的总体积，还可保护肝功能。本研究中，应用低频超声联合化疗治疗晚期恶性肿瘤42例，结果PR为40.5%，SD为38.1%，PD为21.4%，ORR为 40.5%，DCR为78.6%，近期疗效好。在改善患者体力状况上，治疗后患者的ECOG评分较治疗前好(P<0.05)。对疼痛缓解方面，低频超声治疗发挥一定的效果，治疗后疼痛人数较治疗前明显减少，说明控制疼痛有效。在不良反应方面，均为化疗常见的不良反应，多为Ⅰ、Ⅱ度不良反应，患者均可耐受。低频超声导致的不良反应仅为局部皮肤发红，且发生率低，仅为7.1%(3/42)，未见严重的不良反应发生。

综上所述，低频超声联合化疗应用于晚期肿瘤的临床近期疗效好，可有效改善患者ECOG评分，缓解疼痛，不良反应发生率低，具有较高的临床价值。