缺血性脑卒中溶栓配合机械取栓对比单纯溶栓治疗的卫生经济学评价研究

王芳旭 陶立波, 贾世欢 谷聪玲 陈斌斌 宋 吟

（1北京医药卫生经济研究会 北京 100012；2中山大学药学院医药经济研究所 广州 510006；3沈阳药科大学工商管理学院 沈阳 110016；4美敦力大中华区卫生经济和准入策略分析部门 北京 100020 ）

1 研究背景

急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS）亦称脑梗死（Cerebral Infarction，CI），是最常见的脑卒中类型，占全部脑卒中的69.6%—70.8%，我国每年约有100-150万新发AIS患者[1-2]。并且，我国卒中患者的平均年龄呈逐渐降低的趋势，平均发病年龄比美国提前10余年，首次发病年龄在65岁以下的人群占65.0%以上[3]。

AIS的发病率、致残率、复发率和病死率均很高，导致沉重的社会负担。2014年中国卒中住院总费用中，颅内出血和脑梗死分别为207.07亿元和470.35亿元，消除物价因素，自2004年起年均增长速度分别为18.90 %和24.96%[4]。2016年，我国脑卒中占脑血管疾病出院人数的75.24%，占医疗费用的79.67%[5]。

溶栓治疗是缺血性脑卒中治疗的主要措施之一。重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA）和尿激酶(UK）是我国普遍使用的溶栓药。同时，近年来血管内取栓技术获得了越来越多的应用，该治疗能显著提高闭塞血管再通率，延长治疗时间窗，显示了良好的应用前景。无论是国际上公布的2015年5项临床试验（MR CLEAN、SWIFTPRIME、EXTEND-IA、ESCAPE、REVASCAT）[6-10]，还是国内多项研究[11-15]均表明：发病8小时内的急性前循环大血管闭塞性卒中，在发病4.5小时内先进行静脉溶栓治疗的基础上给予血管内机械取栓治疗，能够获得更加显著的临床疗效和更好的患者预后改善。

虽然溶栓配合机械取栓的疗效已获得临床研究的支持，但在溶栓治疗基础上增加机械取栓也增加了成本：取栓装置、手术及相关医疗服务都会产生额外的费用。目前，关于机械取栓的卫生经济学研究主要集中在欧美国家，我国进行的类似研究比较有限。同时，我国不同地区的经济水平和医疗资源差别很大，该技术在各地开展的经济性也可能存在不同。本研究将基于我国情况构建经济学评价模型，对溶栓配合机械取栓对比单纯溶栓治疗AIS的成本和效果开展分析，以评估其经济性并为相关部门的决策提供科学支持。

2 研究设计及方法

2.1 目标人群、干预措施与研究视角

本研究中的目标人群是发病6小时内合并有大血管闭塞的AIS患者。基于《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2015》[16]中的定义，其诊断标准为：应用多模式CT（平扫CT+CTA）评估，发病3小时内NIHSS评分≥9分或发病6小时内NIHSS评分≥7分，梗死灶较小、颅内动脉近端闭塞且具有中等程度以上侧支循环（CTA示大脑中动脉区软脑膜动脉超过50%充盈）的AIS患者。

对于该类患者，我国《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》推荐静脉溶栓治疗为目前最主要的恢复血流措施[17]，药物包括重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）、尿激酶和替耐普酶，国内外指南均推荐在患者发病4.5h内采用重组组织型纤溶酶原激活剂（rt-PA）静脉溶栓。本研究中以此作为基础治疗措施，即对照组。

本研究所评估的是溶栓治疗同时采用血管内机械取栓，即：在发病4.5小时内给予静脉溶栓，在此基础上同时在发病6小时内使用机械取栓。研究中以此为评估的目标干预措施，即研究组。

本研究采用社会视角进行，将全面分析两种治疗方案的卫生成本和健康产出，进行经济学评价研究。

2.2 模型构建

本研究构建决策树和马尔科夫相结合的模型，对两种治疗方案的成本效果进行比较。

决策树模型部分表示在不同治疗方案之后，患者可能会出现症状性脑出血与不出血两种情况，进而构成患者在不同治疗方案之后进入马尔科夫模型的初始分布。其后的疾病状态基于改良Rankin量表评分（mRS, modified Rankin Scale）可划分为预后较好、预后较差、复发、死亡4个状态，从而构建马尔科夫模型。该量表总分在0-6之间，分数越高代表情况越严重，6分表示死亡。研究中划分mRS评分0-2之间为一个状态，表示治疗后预后较好，无或轻度残疾；划分mRS评分3-5之间为另一个状态，表示预后不佳，患者出现中重度残疾。

马尔科夫模型的状态划分和迁移路径是对脑卒中治疗后患者疾病发生发展的模拟，是基于既往文献[18]和对临床专家的咨询而建立的。本研究中马尔科夫模型每个周期的长度设为1年，模拟治疗后30年患者成本效果，共30个周期。模型结构见图1，其中M1和M2表示患者经过两种方案治疗后进入模型的初始分布是不同的。

2.3 模型参数及数据来源

2.3.1 状态转移概率

基于在一项中国的临床研究（EAST研究）及其相关经济学评估报告，得到溶栓治疗和溶栓配合机械取栓治疗90天后的初始分布概率和马尔科夫模型各状态间转移概率[18]，详见表1。该研究是国内比较权威的脑卒中血管内取栓治疗临床研究，故本文采用其报道的疾病状态转移概率。

2.3.2 健康产出计算

本研究中的健康产出指标采用质量调整生命年（quality-adjusted life years，QALYs）,其计算方法为：某一健康状态的生命质量系数乘以在这一状态下的生存时间。

治疗后脑出血状态的生命质量系数值来源于美国卒中相关研究[19]。研究中mRS0-2和mRS3-5状态下的生命质量系数基于CHANCE实验研究，该研究采用欧洲5维健康量表（EuroQol five dimensions questionnaire，EQ-5D）测量生命质量[20]。复发状态的生命质量系数值则来源于英国伦敦脑卒中服务的成本效益分析研究[21]，各健康状态的生命质量系数见表2。

各状态下的生存时间通过马尔科夫模型模拟得到，由此计算QALY值。基于我国医药经济学评价指南的规范，模型中QALY的年贴现率设为5%。

2.3.3 成本计算

图1 决策树和马尔科夫模型示意图

表1 两种治疗方案初始分布概率及各状态间的转移概率

表2 效用值及其变动范围

表3 成本参数及其变动范围

表4 基础分析结果

本研究中的成本计算包括卒中患者的直接成本及间接成本。

直接成本的主要内容为直接医疗成本，包括：卒中后平均住院费用、出院后医疗费用（门诊与住院康复、二级预防用药费用）、机械血栓切除术费用（包括器械、手术和围术期专门护理的费用）、溶栓治疗及脑出血医疗费用，以上数据来自EAST及CNSR研究[21-23]。由于患者一旦复发需要重新进行静脉溶栓治疗，因此复发成本拟定为卒中患者平均溶栓费用。

本研究采用人力资本法对mRS 3-5状态患者因中重度残疾造成工作和活动能力受限的损失，即间接成本。mRS0-2状态下患者伤残程度较轻，因此本研究不计算其间接成本。根据既有文献[24-25]得到卒中给mRS3-5状态患者的活动能力造成损失为16.92%，按照2016年人均GDP（5.4万元/365天）进行测算，得出mRS3-5状态患者的间接成本为9134.5元/年。

各项成本均根据我国卫生统计年鉴中的医疗服务价格指数折算成2016年的价格水平，详见表3。基于我国指南，模型中成本的年贴现率也设为5%。

2.4 分析方法

本研究中采用治疗后30年的增量成本效果比（Incremental Cost-Effectiveness Ratio，ICER），对两种方案进行比较和评价。ICER的计算方式为“成本差值/健康产出差值”，表示研究组与对照组比较每多获得一单位健康产出所需的新增成本。

评价的结果可采用世界卫生组织宏观经济学和卫生委员会（2011）建议的意愿支付界值进行判断[26]：ICER<1人均GDP表示完全值得；ICER<3人均GDP/QALY表示可接受；ICER>3人均GDP/QALY表示不值得投入。考虑到中国各地经济发展差异，本研究还探讨了我国不同地区人均GDP水平下的评判结果。

本研究进行了单因素敏感性分析和概率敏感性分析对研究结果的稳定性进行分析。单因素敏感性分析中，对模型中的每个参数设定上浮和下降20%的取值范围（其中效用值和事件概率上限最高为1，下限最低为0），分析其对ICER的影响，并以龙卷风图呈现结果。概率敏感性分析中，采用蒙特卡洛模拟根据各参数的概率分布进行模拟分析，本研究所纳入概率敏感性分析的参数包括转移概率、健康效用值和成本参数，假设成本服从gamma分布，转移概率和健康效用值服从Beta分布，概率敏感性分析结果通过散点图和成本效果可接受曲线呈现。

3 研究结果

3.1 基线分析

图2 单因素敏感性分析：龙卷风图

图3 概率敏感性分析：增量成本效果比散点图

基于研究模型计算，患者使用单纯溶栓治疗和溶栓配合血管内机械取栓治疗，在其后30年内单纯溶栓疗法的总成本是98229.21元，获得的QALY是2.65元，而溶栓配合机械取栓疗法的总成本是145467.09元，获得的QALY是3.43元。由此计算ICER为60561.38元/QALY。参照我国2016年人均GDP 53980元，ICER略高于该值，但低于3倍值，提示溶栓配合机械取栓，相比单纯溶栓治疗，在当前的价格水平上和诊疗情境下具有经济性。基线研究的结果见表4。

3.2 敏感性分析

首先，研究中针对模型推算的时间跨度进行了分析，分别计算了治疗后10年、15年、20年、25年的成本和健康产出。结果显示，10年的ICER为76287.60元/QALY，15年为64855.92元/QALY，20年为61502.17元/QALY，25年为60576.02元/QALY，均在我国2016年人均GDP附近。由此可认为，研究结果相对于模型推算时间跨度变量是稳健的。

然后，本研究考察了中国若干不同地区的人均GDP，将之与ICER进行比对。2016年，我国东部地区的人均GDP达到6万元—12万元，例如北京11万元，浙江7.4万元，山东6.8万元；中部和东北地区人均GDP4万—5万元，例如辽宁5.0万元；西部地区人均GDP则在2万元—4万元，例如广西3.8万元，西藏3.5万元，甘肃2.7万元。

从这些数值看，本研究所得ICER远低于东部地区的1倍人均GDP，大致等于中部和东北地区的1倍人均GDP，大致等于西部地区2倍人均GDP，按WHO推荐的标准，都是具有经济性的。

图4 概率敏感性分析：成本效果可接受曲线图

本研究基于30年计算结果对模型中其他变量进行了单因素敏感性分析，单因素敏感性分析的龙卷风图见图2。结果显示，术后90天两种治疗方案进入mRS评分0-2或3-5状态的概率比、贴现率、mRS 0-2状态的效用值、术后脑出血效用值、机械取栓成本等变量是对结果影响最大的变量，提示决策时要关注这些变量的取值。

研究中通过蒙特卡洛方法模拟了10000次模型计算过程，得到概率敏感性分析的散点图如图3和成本效果可接受曲线如图4。结果可见，当阈值分别为1倍、2倍和3倍人均GDP时，处于对应的阈值线上（即有成本效果）的概率分别是35.3%、93.8%和95.8%。成本效果可接受曲线展示了不同阈值下溶栓配合机械取栓具有成本效果的概率情况。

4 讨论与结论

本研究基于我国情况构建决策树和马尔科夫相结合的模型，对比分析了溶栓配合机械取栓和单纯溶栓治疗缺血性脑卒中的卫生经济性。研究显示，对缺血性卒中患者进行溶栓配合机械取栓与单纯溶栓治疗相比，在其后30年的ICER值为60561.38元/QALY，略高于2016年中国人均GDP（53980元人民币），但远低于3倍人均GDP值，具有成本效果优势。按照WHO 推荐的1-3倍人均GDP标准，无论是经济较为发达的东部沿海地区还是相对欠发达的中西部地区，溶栓配合机械取栓均具有经济性。同时研究进一步证明，ICER值对贴现率、术后疗效、机械取栓额外成本等变量比较敏感，决策时应首要关注这些变量的取值。

英国、美国、瑞典都已对溶栓配合机械取栓和单纯溶栓治疗缺血性卒中进行了成本效果分析，均提示发病4.5小时内给予静脉溶栓，在此基础上6小时内使用机械取栓在当地具有经济性。本研究中，机械取栓治疗急性缺血性卒中的30年新增获益为0.78个QALYs，与高收入国家的评估结果相当（美国为0.7个QALYs，英国为1.05个 QALYs，瑞典为0.99个QALYs）[27-29]。

《中国急性缺血性脑卒中早期血管内介入诊疗指南2018》已经将机械取栓治疗6小时内发生急性大血管闭塞性缺血性卒中作为IA级推荐。但我国在发病3小时内到达急诊科的缺血性卒中患者只有21.5%，进行了溶栓治疗的患者只有2.4%，6小时内接受机械取栓的仅为0.04%，而美国6h内接受机械取栓的为10%。由此可见，我国该疾病急诊救治形势依然严峻。造成我国机械取栓治疗率低的原因存在很多方面，经济原因可能也是患者考虑的方面之一，因此溶栓配合机械取栓治疗的经济学研究数据对决策尤为重要。本研究从经济学角度为溶栓配合机械取栓治疗缺血性卒中提供了支持。

此外，国家相关部门也需要帮助公众、医院管理部门和政府相关决策者更好地了解机械取栓手术的经济性效果。

本研究也存在一定局限性，主要体现在：

（1）本模型重点关注机械取栓对急性缺血性卒中的影响，而心肌梗死和心力衰竭等其他疾病对患者治疗费用与结局的影响在模型当中未予考虑。

（2）我们在某种程度上任意假定卒中复发后依然存活的独立状态的患者被平均分配到在独立状态和依赖状态中，但在现实中可能并非如此，不过这部分数据尚缺乏有关文献报道。

（3）研究中患者效用值主要是基于在欧美高收入国家完成的试验，我国尚缺少相关研究结果报道，需要以后在获得国内研究的效用数据后对结果进行进一步验证。

综上所述，在机械取栓产品研究期间的价格、治疗情境下和我国人均GDP水平下，相对于单纯溶栓治疗，配合使用机械取栓具有卫生经济性。

同时，在具体的决策中需要注意贴现率、术后疗效、机械取栓成本等变量的取值对结果的影响。本研究结果可为政府相关部门及医疗机构的决策提供经济学证据参考。