-硫辛酸与甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变疗效对照系统评价

孔令希，王红梅，邱 峰，单雪峰

（重庆医科大学附属第一医院药学部，重庆 400016）

糖尿病周围神经病变（DPN）为临床糖尿病常见慢性并发症，当DPN发生时，周围神经包含脊神经、颅神经及自主神经等出现障碍，可发生在双侧或单侧，可对称或不对称，其中又以远端对称性多发性神经病变常见[1]。DPN不仅会给患者带来痛苦，还会严重影响糖尿病患者的生存质量和寿命，危害极大。目前，DPN的发病机制尚不明确，治疗方式主要为控制血糖、纠正代谢紊乱、改善循环、神经营养与修复、改善氧化应激[2]。其治疗药物包括甲钴胺、神经生长因子、肌醇、依帕司他、前列腺素E1、硫酸锌等，但临床疗效评价不一[3]。近年来，随着DPN氧化应激学说地位的上升，越来越多的临床研究报道了抗氧化剂α-硫辛酸的治疗效果，但国内外对α-硫辛酸治疗DPN临床疗效的系统评价仍十分缺乏。本研究中通过Meta分析方法对比α-硫辛酸和甲钴胺治疗DPN的临床疗效和安全性，为临床合理用药提供循证学参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准与排除标准

纳入标准：研究类型均为随机对照试验，无论是否为盲法；研究对象符合1999年世界卫生组织（WHO）制订的2型糖尿病诊断标准；干预措施，对照组单用甲钴胺，治疗组单用α-硫辛酸；临床疗效，显效，自觉症状消失，腱、膝反射明显好转或基本恢复正常，神经传导速度增加大于或等于5 cm／s；有效，自觉症状明显减轻，腱、膝反射有所好转但未完全恢复正常，神经传导速度增加小于 5 cm／s；无效，自觉症状无改善，腱、膝反射无好转，神经传导速度无明显改变。

排除标准：非随机对照试验；体外及动物实验研究，综述类文献；联合使用扩血管或改善循环等其他药物；给药方法为非静脉给药及治疗疗程少于2周和超过4周；重复发表。

1.2 文献检索策略

计算机检索中文数据库(包括中国期刊全文数据库CNKI、中国生物医学文献数据库CBM、万方数据库和维普数据库)和英文数据库(包括 PubMed、Embase和Cochrane Library)中α-硫辛酸和甲钴胺治疗DPN的相关文献。中文以“甲钴胺”“α-硫辛酸”“糖尿病周围神经病变”为检索词，英文以“mecobalamin or methylcobalamin”“α -lipoic acid or thioctic acid”“diabetic peripheral neuropathy or DPN”为检索词，检索时限为各库自建库至2018年9月。

1.3 文献提取与评价

由2名研究者独立，严格按文献纳入和排除标准筛选文献，提取相关资料，包括文章基本信息、研究对象资料、干预措施和结局指标等，完成后交叉核对、讨论。对纳入文献采用Jadad量表进行质量评价[4]，该量表按照研究是否随机、是否采用盲法、是否报告失访来评分，三者均符合各加1分，若随机方法和盲法有详细表述且描述正确再分别加1分，最高5分。1～2分为低质量研究，3～5分为高质量研究。

1.4 统计学处理

采用 Cochrane Library提供的 RevMan 5.3统计软件进行Meta分析。计数资料采用比值比（OR）表示，计量资料采用加权均方差（MD），区间估计采用95%可信区间（CI）。试验结果采用 I2检验进行异质性检验，若各研究间无统计学异质性（I2＜50%，P＞0.05）则采用固定效应模型分析，反之则采用随机效应模型分析。P＜0.05为差异有统计学意义。Meta分析结果以森林图表示，可能的发表偏倚用漏斗图描述。

2 结果

2.1 检索结果

通过检索各数据库获得文献共1 570篇，其中中文检索出1 536篇，英文检索出34篇；排除重复文献976篇；阅读文章题目和摘要后，排除综述和动物实验研究类文献及其他不符合研究目的（470篇）文献后保留文献124篇；阅读全文，经严格按纳入标准筛选，排除干预措施不符（47篇）、结局指标不符（24篇）、研究类型不符(27篇）、数据不全（12篇），最后纳入随机对照试验（RCT）文献共 14篇，涉及患者 1 090例，其中治疗组（α-硫辛酸组）548例，对照组（甲钴胺组）542例。在糖尿病常规治疗基础上，对照组患者给予甲钴胺0.5 mg或1.0 mg，静脉滴注，每日1次；治疗组患者给予α-硫辛酸600 mg，静脉滴注，每日1次。疗程均为2～4周。

2.2 文献质量评价

14篇RCT文献均未详细描述随机分组方法，未说明是否采用盲法，均未报道病例失访、退出情况，评分较低，均为1分，文献整体质量不佳。详见表1。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率

14项RCT均报道了临床总有效率，各研究结果经异质性检验无统计学差异（P ＝0.83，I2＝0%），选择固定效应模型进行分析，结果见图1。Meta分析结果表明，治疗组总有效率高于对照组，且差异有统计学意义[OR ＝ 5.88，95%CI（4.12，8.41）， P ＜ 0.000 01]。

对不同疗程的研究进行亚组分析，同样以总有效率为指标进行分析，结果见表2。可见，不同疗程治疗组总有效率较对照组差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表1 纳入文献基本资料

图1 总有效率Meta分析森林图

按甲钴胺剂量分为2个剂量亚组进一步进行分析，结果见表3。可见，甲钴胺2个剂量亚组的研究中，治疗组总有效率均优于对照组（P＜0.05）。

表2 疗程亚组Meta分析结果

表3 甲钴胺剂量亚组Meta分析结果

2.3.2 神经传导速度（NCV）

共有 7 个研究[5-6，9，14，16-18]报道了治疗前后治疗组与对照组肌电图腓总神经感觉神经传导速度（MNCV）测定结果，有 4项研究[5，11-12，16]报道了腓浅神经运动神经传导速度（SNCV）测定结果。经Meta分析可见，腓总神经MNCV和腓浅神经SNCV异质性检验结果无统计学差异（P＜ 0.000 01，I2＝86% ；P＜ 0.000 01，I2＝91%），选择随机效应模型进行分析，详见图2和图3。结果显示，经治疗后，治疗组腓总神经MNCV[MD＝3.81，95%CI（1.68， 5.95）， P ＝0.000 5＜ 0.05]和 腓 浅 神 经SNCV[MD ＝3.05，95%CI（0.28，5.82），P ＝0.03＜0.05]均大于对照组。

2.3.3 安全性

3 个研究[5，12，15]详细报道了药品不良反应，其中对照组共发生头痛 2例[5]、恶心 2例[5，12]，治疗组发生皮肤瘙痒1 例[5]，胸闷 1 例[15]、恶心 1 例[12]、头晕 3 例[5，12]。有3个研究[14，17-18]提到研究中均未发现药品不良反应，其他文献未提及不良反应发生情况。

图2 腓总神经MNCV Meta森林图

图3 腓浅神经SNCV Meta分析森林图

2.3.4 发表偏倚

以14研究中治疗组与对照组总有效率的 OR值作漏斗图，结果见图4。可见，漏斗图欠对称，提示存在一定程度的发表偏倚。

图4 总有效率漏斗图

3 讨论

α-硫辛酸为抗氧化效果较强的天然维生素，兼具水溶性和脂溶性，其还原形式为二氢硫辛酸，两者均是超强抗氧化剂[19]。α-硫辛酸作为丙酮酸脱氢酶的辅酶，在线粒体内葡萄糖转化为能量的途径中发挥重要作用。α-硫辛酸独特的二硫键结构，可清除包括一氧化氮自由基、氢氧自由基等氧化应激产物，减少自由基对神经损伤；同时，还可增加抗氧化剂如谷胱甘肽的合成[3]。此外，硫辛酸可增加 Na＋，K＋-ATP酶活性，改善神经传导速度，促进神经元生长，改善神经细胞功能；保护血管内皮，改善血供，增加周围神经的血流速度[2]。甲钴胺为维生素B12在体内的活性代谢产物，是蛋氨酸合成酶的辅酶，可促进神经细胞内核酸、蛋白等物质代谢，促进DNA、RNA、髓鞘脂质卵磷脂的合成，可修复受损的神经细胞，改善神经代谢及传导。临床研究证实，甲钴胺对2型糖尿病DPN患者疗效较好，对自发性肢体疼痛、麻木、皮肤感觉减退等症状改善明显，肌电图测定提示，治疗后神经传导速度有显著提高[20]。

腓总神经MNCV和腓浅神经SNCV敏感度较高，更能反映NCV的变化及DPN治疗干预的效果[21]。由本研究Meta分析结果显示，α-硫辛酸的临床总有效率显著高于甲钴胺；与甲钴胺相比，α-硫辛酸在改善腓总神经MNCV和腓浅神经SNCV方面效果更佳。神经传导速度是DPN诊断金标准，因此肌电图NCV的测定能有效判断药物治疗的效果，但NCV测定通常包括正中神经、尺神经、胫神经、腓总神经、腓浅神经等，各个研究选择评价指标不尽相同。在安全性研究方面，甲钴胺和α-硫辛酸在治疗过程中均出现个别症状轻微的药品不良反应，但未出现严重不良反应，提示两药均有较好的安全性。

本研究纳入文献虽全为RCT，但数量有限且文献质量欠佳，因而研究结果存在偏倚可能性，还需开展更多高质量、多中心、大样本的RCT进行临床研究，才能得到更高质量的Meta分析和更确切的循证结论。