健脾生血片治疗慢性心力衰竭伴贫血的临床效果

李贵平 欧阳慧 杨晓云

摘要目的：探索健脾生血片治疗慢性心力衰竭伴贫血的疗效、安全性和作用机制。方法：选取2016年5月至2017年2月同济医院收治的慢性心力衰竭贫血患者144例，按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组72例。观察组给予健脾生血片治疗，3片/次，3次/d，疗程3个月;对照组给予生血宝合剂治疗，15 mL/次，3次/d，3个月为1个疗程。比较2组患者治疗前与治疗后血红蛋白、红细胞计数、网织红细胞、血清铁、转铁蛋白饱和度、血清铁蛋白、血清铁调素（Hepcidin）、血清IL1β、血清肿瘤坏死因子α（TNFα）、血清C反应蛋白（CRP）、左室射血分数（LVEF）、6 min步行距离、明尼苏达心力衰竭生命质量量表（MLHFQ）和不良事件。并随访2组心血管事件次数，住院次数与全因死亡率。结果：观察组72例患者完成了前3个月的治疗，随访期间脱失2例;对照组治疗期间1例患者退出研究，随访期间脱失4例。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。观察组贫血有效率98.6%，对照组有效率11.3%，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后观察组红细胞計数和网织红细胞、均显著高于对照组（P<0.05）。观察组血清铁、转铁蛋白饱和度水平均高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），但血清铁调素水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05），血清铁蛋白水平2组差异无统计学意义（P>0.05）。观察组IL1β、血清TNFα、血清CRP均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组LVEF、6 min步行距离、明尼苏达心力衰竭生命质量量表（MLHFQ）均显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。2组不良事件总发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05），但对照组4例患者出现血清肌酐、尿素氮水平异常，发生率高于观察组，差异有统计学意义（P<0.05）。经1年随访，观察组心血管事件人均发生次数显著少于对照组（P<0.05），但2组住院次数和全因死亡率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：健脾生血片可有效治疗心力衰竭伴贫血，减少心血管发生次数，并且安全性良好，其作用机制与提供准确足量铁元素、抑制铁调素表达，抑制慢性炎性反应有关。

关键词慢性心力衰竭;贫血;健脾生血片;临床疗效

中图分类号：R289.5;R541.4文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.01.030

慢性心力衰竭（Chronic Heart Failure，CHF）伴贫血十分常见，流行病学调查显示29.0%～37.2%的心力衰竭患者伴有贫血[13]。且贫血作为心力衰竭患者不良预后的危险因素已经被确立，贫血显著增加了心力衰竭患者发生心血管事件、住院、心脏移植和死亡的风险[46]。慢性心力衰竭所伴贫血多属于慢性病贫血，患者常伴炎性反应，白细胞介素1β（IL1β）、肿瘤坏死因子α（TNFα）、C反应蛋白（CRP）和铁调素（Hepcidin）高表达，促红细胞生成素（EPO）抵抗等情况，从而导致铁利用障碍[711]。而由于常见贫血治疗药物，如铁剂和EPO，可能会造成铁调素高表达，加重炎性反应或提高血浆黏稠度，增加心血管事件风险，因此慢性心力衰竭患者的贫血问题一直未得到有效干预[12]。健脾生血片是治疗贫血的中西药复方制剂，有研究表明其在治疗贫血时不会造成炎性反应，并且能调节铁调素的表达[1314]。因此我们设计开展了一项随机对照试验，旨在探索健脾生血片治疗慢性心力衰竭伴贫血的疗效与安全性。

1资料与方法

1.1一般资料选取2016年5月至2017年2月在华中科技大学同济医学院附属同济医院心内科门诊就诊的慢性心力衰竭伴贫血患者144例。按照随机数字表法分为观察组和对照组，每组72例。观察组中男42例，女30例，平均年龄（56.4±7.3）岁，平均病程（9.6±3.7）年;对照组中男41例，女31例，平均年龄（57.3±7.5）岁，平均病程（9.8±3.9）年;2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究设计符合赫尔辛基宣言，经本院伦理委员会审核同意开展。

1.2诊断标准

1.2.1慢性心力衰竭诊断标准参考《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》和《2016 ESC指南：急慢性心力衰竭的诊断与治疗》[1516]：1）主要标准：夜间阵发性呼吸困难，肝颈静脉返流征阳性，颈静脉怒张，心脏增大，舒张期奔马律，静脉压升高超过16 cmH2O（或1.57 kPa）;2）次要标准：胸腔积液，踝部水肿，夜间咳嗽，肺活量比最大值降低1/3，心动过速;3）同时符合以上2个主要标准或1个主要标准加2个次要标准即可诊断。

1.2.2美国纽约心脏病学会心力衰竭程度分级（NYHA分级）标准Ⅰ级：活动不受限，日常体力活动不引起明显的气促、疲乏或心悸;Ⅱ级：活动轻度受限，休息时无症状，日常活动可引起明显的气促、疲乏或心悸;Ⅲ级：活动明显受限，休息时可无症状，轻于日常活动的活动量即引起明显的气促、疲乏或心悸;Ⅳ级：休息时也有症状，稍有明显活动症状即加重，任何体力活动均会引起不适[1718]。

1.2.3贫血诊断与细胞形态学分类标准参考张之南主编《血液病诊断及疗效标准》[18]：1）成年男性Hb<120 g/L，成年女性Hb<110 g/L可诊断为贫血;2）符合贫血的细胞形态学分类标准。

1.3纳入标准1）符合慢性心力衰竭诊断标准，且处于临床心力衰竭阶段（C阶段），且左室射血分数（Left Ventricular Ejection Fracti，LVEF）降低者;2）美国纽约心脏病学会心力衰竭程度分级（NYHA分级）Ⅱ～Ⅲ级;3）符合小细胞低色素性贫血、单纯小细胞性贫血或正细胞性贫血诊断标准;4）符合中度贫血诊断标准（Hb：61～90 g/L）;5）年龄40～65岁;6）签署知情同意书。

1.4排除标准1）既往1个月内使用过贫血治疗药物者;2）海洋性贫血患者;3）伴肾脏、肝脏、免疫系统疾病、消化性溃疡者;4）伴恶性肿瘤或恶性血液病患者;5）传染性疾病未获治愈者;6）血糖、血压未获稳定控制的糖尿病、高血压患者;7）1个月内患过急性感染性疾病者;8）不能顺利有效沟通，不能正确阅读理解填写表格，不能接受随访者;9）对研究药物过敏者。

1.5脱落与剔除标准1）研究中失去联络者;2）未按研究相关的规定治疗者;3）治疗期间发生对治疗有干扰疾病的治疗者，如感染、大量失血等;4）因各种原因主动、被迫退出的治疗者。

1.6治疗方法2组均给予相同的心力衰竭及原发疾病的治疗方法：全部病例均每季度接受一次相同的课堂式健康教育;NYHA分级Ⅲ级的限制钠摄入<2 g/d，限制水摄入<2 L/d，Ⅱ级的不严格限钠限水;全部患者鼓励选择富铁食物，全部接受康复专业人员指导下的运动训练（Ⅰ类，B级）;需要使用利尿剂的统一首选呋塞米（天津力生制药股份有限公司，国药准字H12020163），次选托伐普坦（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115），劑量由研究者根据病情调整;需要使用ACEI或ARB的患者，统一首选马来酸依那普利片（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H32022378），次选氯沙坦钾片（Sandoz GmbH，国药准字H20150076）剂量由研究者根据病情调整;需要使用β受体阻滞剂的患者统一首选琥珀酸美托洛尔缓释片（AstraZeneca AB，国药准字J20150044），剂量由研究者根据病情调整。

观察组给予健脾生血片（健民药业集团股份有限公司，国药准字Z19991066）治疗，3片/次，3次/d，疗程3个月。

对照组给予生血宝合剂（清华德人西安幸福制药有限公司，国药准字Z20050770）治疗，15 mL/次，3次/d，疗程3个月。

1.7观察指标治疗前与治疗后血红蛋白（Hb）、红细胞计数、网织红细胞、血清铁（SI）、血清铁蛋白（SF）、转铁蛋白饱和度（TS）、血清铁调素（Hepcidin）、血清IL1β、血清肿瘤坏死因子α（TNFα）、血清C反应蛋白（CRP）、左室射血分数（LVEF）、6 min步行距离、明尼苏达心力衰竭生命质量量表（MLHFQ）和不良事件。并随访2组心血管事件次数，住院次数与全因死亡率1年。

铁调素、IL1β和TNFα测定方法采集空腹静脉血4 mL;以3 000 r/min，离心18 min后分离上清液，低温冰箱保存，每集36份标本进行一次批量检测;酶联免疫试剂盒购自SigmaAldrich公司;使用Model680型酶标仪（BioRad公司生产）测定吸光度值（A值）;按照试剂盒说明书严格操作，每次检测均重新绘制标准曲线，根据标准曲线和A值，计算IL1β、TNFα和铁调素的表达量。

1.8疗效判定标准参考张之南主编《血液病诊断及疗效标准》制定[18]：治愈：Hb>120 g/L（男）;Hb>110 g/L（女），显效：Hb未达正常值，但上升幅度≥20 g/L;有效：Hb未达正常值，但上升幅度≥10 g/L，且<20 g/L;无效：Hb下降，或上升幅度<10 g/L。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.9统计学方法采用SPSS 23.0统计软件进行数据分析。计数资料以百分率表示，采用χ2检验;对于正态分布计量资料，用均数±标准差（±s）表示，采用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

观察组全部72例患者完成了前3个月的治疗，随访期间脱失2例;对照组治疗期间1例患者退出研究，随访期间脱失4例;2组脱失率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

2.12组有效率比较观察组贫血总有效率98.6%，对照组总有效率11.3%，2组贫血有效率差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.22组血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin比较与治疗前比较，观察组治疗后血清IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin水平显著下降（P<0.05），但与治疗前比较，对照组治疗后未显著下降（P>0.05）;治疗后2组比较，观察组以上指标水平均显著低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.32组血清铁代谢指标比较与治疗前比较，观察组治疗后血清铁（SI）、转铁蛋白饱和度（TS）均显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），但与治疗前比较，血清铁蛋白（SF）未显著升高（P>0.05）;与治疗前比较，对照组治疗后以上铁代谢指标均未显著上升（P>0.05）;治疗后2组比较，观察组SI和TS较对照组显著升高，差异有统计学意义（P<0.05），而SF2组差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.42组血常规指标比较与治疗前比较，观察组治疗后网织红细胞（RET）、RBC、Hb水平均显著上升（P<0.05），与治疗前比较，对照组治疗后未显著上升（P>0.05）;2组治疗后血常规指标组间比较，观察组显著高于对照组（P<0.05）。见表2。

2.52组LVEF、6 min步行距离、MLHFQ评分比较2组基线时LVEF、6 min步行距离和MLHFQ评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后LVEF、6 min步行距离和MLHFQ评分均获显著改善（P<0.05），而与对照组比较，观察组改善更明显，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.62组心血管事件次数，住院次数与全因死亡率比较随访1年，观察组心血管事件人均发生次数显著少于对照组（P<0.05），但2组住院次数和全因死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

2.72组不良反应比较治疗期间，观察组共发生各种药物相关或可能相关的腹泻、便秘、黑便等不良事件9例次，对照组发生11例次，2组不良事件总发生率差异无统计学意义（χ2=0.232，P=0.630）。但对照组4例患者出现血清肌酐、尿素氮水平轻度异常（未予药物干预，其中1例于停药后6个月时恢复正常，1例于8个月时恢复正常，另2例失访），而观察组没有患者出现肝肾功能电解质等理化指标异常，对照组肾功能异常发生率显著高于观察组（χ2=4.114，P=0.043）。

3讨论

慢性心力衰竭是各种心血管疾病的终末阶段，流行病学研究发现，贫血是慢性心力衰竭最常见的并发症之一，发生率为29.0%～37.2%[13]。慢性心力衰竭容易伴发贫血的原因是多方面的：1）患者通常年龄偏高，而高龄人群贫血发生率更高[19];2）老年患者通常伴有多种疾病，例如：高血压、恶性肿瘤、糖尿病、肾脏疾病、消化道溃疡、消化不良等，均为容易导致贫血的疾病;3）慢性心力衰竭患者常伴炎性反应，IL1β、TNFα、CRP和Hepcidin高表达，促红细胞生成素（EPO）抵抗等情况，从而导致铁利用障碍[711]。贫血患者血液携氧量降低，导致组织缺氧，从而反射性地增加心率、心肌收缩力、血压，以保护各器官免于缺氧，这将增加心脏负荷，影响心力衰竭患者预后。流行病学研究发现，贫血是心力衰竭死亡率的独立危险因素，显著增加了心力衰竭患者发生心血管事件、住院、心脏移植和死亡的风险[46]。

单纯铁剂或EPO治疗，通常对慢性心力衰竭伴贫血的疗效不理想，这是因为患者通常处于慢性炎性反应状态，铁调素高表达，导致铁利用障碍。另一方面，不当使用EPO，如果导致血细胞比容过高，会增加血液黏稠度，被发现会增加患者心血管疾病的死亡率[20]。

健脾生血片不仅含有足量的铁元素，还含有党参、茯苓、炒白术、甘草、黄芪、山药、炒鸡内金、醋龟甲、山麦冬、醋南五味子、龙骨、煅牡蛎、大枣等中药成分。中医认为其具有健脾和胃，气血双补之功效，被发现疗效优于单用铁剂[2123]。从现代医学角度看，其原因可能是其在低剂量下就能有效抑制铁调素，从而改善慢性心力衰竭患者铁利用障碍[14]。

本研究选择慢性心力衰竭伴贫血患者，排除了其他原因所致贫血的患者，采用规定严格的统一的基础治疗，进行严格的分组和严谨的随机对照方法，观察了健脾生血片与另一种被认为可治疗贫血的中药（生血宝合剂）治疗慢性心力衰竭伴贫血的疗效。结果发现，健脾生血片使患者血清IL1β、TNFα等炎性反应递质水平和铁调素水平显著降低;显著改善了铁代谢指标，增加了转铁蛋白中用于造血的铁元素，但没有使铁元素储备量过高;促进了红细胞增殖，提高了红细胞和血红蛋白水平;显著改善了LVEF、6 min步行距离、MLHFQ评分;显著减少了人均心血管事件发生次数，并有减少住院次数和一年全因死亡率的趋势;安全性良好，未发现严重药物不良反应。这些结果相互之间在机制上存在因果关系，可以解释健脾生血片为什么比单纯使用中药治疗贫血更有效，以及贫血改善后给患者带来的益处。

综上所述，健脾生血片可有效治疗慢性心力衰竭伴贫血且安全有效，其作用机制可能包括抑制慢性炎性反应、抑制铁调素高表达、增加铁利用，提供足量铁元素;通过对贫血的有效干预，健脾生血减少了心血管事件的發生次数，并有可能进一步减少住院次数和全因死亡率。值得广大同道关注试用，并扩大样本量进一步研究。

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（2018-12-14收稿责任编辑：芮莉莉）