对重症监护病房内自身免疫性脑炎的探讨

李强 李淑君 赵伟丽

摘 要：脑炎是一种由脑部感染后发生的严重的神经系统综合征，伴有不同程度的症状和体征，病因多样.自身免疫性脑炎的没有特异症状，脑脊液分析发挥重要作用.重症监护病房内边缘型脑炎患者的脑病、惊厥和精神障碍与不同类型的抗体有关.相关的癌症（即小细胞肺癌，精原细胞瘤，恶性胸腺瘤）的范围从10到95%，取决于相关的自身抗体.抗NMDA脑炎主要影响年轻女性，在25%的病例中与肿瘤相关（通常是卵巢畸胎瘤）.癫痫发作是进入重症监护病房的常见原因.AE的结果一般较好，甚至在ICU几周之后，但也需强调持续积极的支持性护理的必要性.

关键词：重症监护病房;自身免疫性脑炎;中枢神经系统;癫痫

中图分类号：R742.1  文献标识码：A  文章编号：1673-260X（2019）10-0082-02

腦炎是一种由脑部感染后发生的严重的神经系统综合征，伴有不同程度的发热，局灶性中枢神经系统（CNS）症状、新发癫痫发作、脑脊液（CSF）胞浆增多症和神经影像学以及脑电图异常[1].它与多种病因有关，包括病毒感染[2]，但近年来，以特异性自身抗体为特征的自身免疫性脑炎（AE）数量增加[3].重症医师应注意不良事件及相关并发症，因为病人常需要ICU护理，几周内给予特殊治疗，以及在大多数情况下要求获得良好的观察结果.

自身免疫性脑炎的没有特异症状.病人的诊断多疑似存在最近短期记忆受损，精神状态或精神病症状改变.系统性肿瘤是公认的不良事件触发因素，如单纯疱疹病毒性脑炎（（HSE）也被认为是抗神经元自身免疫性疾病的触发因素.脑脊液异常通常很轻微，有轻度到中度淋巴细胞细胞增多，适度升高的蛋白质水平和正常脑脊液葡萄糖水平.寡克隆带很常见必须系统搜索.脑成像模式提示AE包括双侧颞叶衰减反转恢复（FLAIR）高强度或新FLAIR和增强的病变，与脱髓鞘兼容（如在急性播散性脑脊髓炎（ADEM）中可见，很少与其他抗神经元抗体综合征合并），虽然MRI可能是正常的，尤其是早期.脑电图可看到局灶性或全球性的脑功能障碍，而过多的β活动范围、广泛的节律性δ活动等模式都很有可能提示脑源性脑炎[4].氟脱氧葡萄糖PET可显示中颞叶或全脑皮层低活性[5].

如何诊断？

当患者出现典型的症状，诊断迅速有效.然而，一些AE患者目前没有特异症状，脑脊液分析发挥重要作用.AE的诊断依赖于确定的自身抗体，在合理排除了主要是病毒来源（即单纯疱疹病毒、水痘-带状疱疹病毒、肠道病毒）的其他病因后.自身抗体的类型通常决定临床表型，在某些情况下（即抗NMDAR脑炎），抗体滴度与疾病严重程度之间存在相关性.最重要的是脑脊液和血清应检测患者的神经元抗体疑似AE的病例分析血清样品可能导致假阳性结果，而在其他情况下，血清检测可能比脑脊液检测灵敏（即与富含亮氨酸的胶质瘤失活1抗体（抗LGI1）相关的不良事件）.自身抗体的鉴定对于进一步鉴别临床亚型并预测预后和合并症也具有重要意义[6].

重症监护室最常见的原因

边缘型脑炎患者的脑病、惊厥和精神障碍与不同类型的抗体有关.相关的癌症（即小细胞肺癌，精原细胞瘤，恶性胸腺瘤）的范围从10到95%，取决于相关的自身抗体，并且必须系统地检查.抗NMDA脑炎主要影响年轻女性，在25%的病例中与肿瘤相关（通常是卵巢畸胎瘤）[7].值得注意的是，肿瘤在老年男性患者中的发病率较低[8].最近的数据表明单纯疱疹病毒性脑炎可能是一种常见的抗NMDAR自身免疫诱因[9].典型表现包括异常行为、运动障碍、自主神经不稳定和意识水平降低，有无癫痫发作.患者可能会出现长时间的高碳酸血症性呼吸衰竭，但最终恢复.ADEM是一种中枢神经系统，主要见于40岁以下的病人，通常由全身感染或接种引起，核磁共振显示典型的多灶性或弥散性白质病变[10].

其他不常见的不良事件包括桥本氏脑炎（与甲状腺抗体有关，或甲状腺功能不全），比克斯塔夫脑干脑炎（与GQ1B抗体相关）[6].然而还没有随机对照试验用于AE治疗，典型的一线治疗方案包括联合使用甲基强的松龙（1g静脉注射/天，3-5天）和静脉注射免疫球蛋白（0.4g/kg体重每天超过5天）或血浆交换（通常为5-10天的FVE交换）[7].其中延迟一线免疫治疗，与需要ICU入院的患者的不良结局密切相关[11].第二线免疫疗法（即利妥昔单抗、环磷酰胺）在50%以上的病例中是必需的，并且当一线治疗失败时通常是有效的.这个方法用于抗NMDAR脑炎以及其他AE病因的治疗[12].部分患者的功能恢复需要18-24个月的时间[7，11].已提议对难治性疾病进行三线治疗（即硼替佐米、托齐利单抗）[13].

症状措施

癫痫发作是进入重症监护病房的常见原因[14].在ICU住院的AE患者中，20%以上的患者出现了早期癫痫持续状态[15].越来越多的证据表明抗神经元表面抗原的自身抗体可以直接调节神经元功能，导致高兴奋性与突触功能损害以及可塑性[16].急性期的抗癫痫药物治疗应被视为免疫治疗的附加治疗，而在接受免疫治疗的患者中，AE后癫痫似乎并不常见[17].躁动和精神障碍的治疗尽管措施可能包括服用抗精神病药物，苯二氮卓类，或难治性电休克治疗.值得注意的是，在抗NMDAR脑炎中，严重的抗精神病药物不耐受发生率很高[18].

结果

AE的结果一般是好的，甚至在ICU几周之后.但也需要强调持续积极的支持性护理.最近的研究指出自主神经功能障碍和全身并发症对预后的影响很大[19].在抗NMDAR脑炎方面，中枢通气不足，运动障碍，异常磁共振成像，脑脊液培养，免疫治疗延迟和早期改善不足与功能状态较差有关[11，20]，而癫痫发作/癫痫持续状态的影响值得进一步研究[21].

参考文献：

〔1〕Venkatesan A， Tunkel AR， Bloch KC et al.Case defnitions， diagnostic algorithms， and priorities in encephalitis：consensus statement of the international encephalitis consortium[J]. Clin Infect Dis，2013，57：1114–1128.

〔2〕Venkatesan A， Michael BD， Probasco JC et al.Acute encephalitis in immunocompetent adults[J].Lancet ，2019，393：702–716.

〔3〕Dalmau J， Graus F.Antibody-mediated encephalitis[J]. N Engl J Med，2018， 378：840–851.

〔4〕Jeannin-Mayer S， André-Obadia N， Rosenberg S et al.EEG analysis in anti-NMDA receptor encephalitis：description of typical patterns[J].Clin Neurophysiol，2019， 130：289–296.

〔5〕Probasco JC， Solnes L， Nalluri A et al.Abnormal brain metabolism on FDG-PET/CT is a common early fnding in autoimmune encephalitis[J].Neurol Neuroimmunol Neuroinfamm，2017，11：e352.

〔6〕Graus F， Titulaer MJ， Balu R et al.A clinical approach to diagnosis of autoimmune encephalitis[J].Lancet Neurol，2016， 15：391–404.

〔7〕Titulaer MJ， McCracken L， Gabilondo I et al.Treatment and prognostic factors for long-term outcome in patients with anti-NMDA receptor encephalitis：an observational cohort study[J].Lancet Neurol，2013，12：157–165.

〔8〕Viaccoz A， Desestret V， Ducray F et al.Clinical specifcities of adult male patients with NMDA receptor antibodies encephalitis[J]. Neurology，2014， 82：556–563.

〔9〕Armangue T， Spatola M， Vlagea A et al.Frequency， symptoms， risk factors， and outcomes of autoimmune encephalitis after herpes simplex encephalitis： a prospective observational study and retrospective analysis[J].Lancet Neurol，2018，17：760–772.

〔10〕Sonneville R， Demeret S， Klein I et al.Acute disseminated encephalomyelitis in the intensive care unit： clinical features and outcome of 20 adults[J].Intensive Care Med，2008，34：528–532.

〔11〕de Montmollin E， Demeret S， Brulé N et al.Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis in adult patients requiring intensive care[J].Am J Respir Crit Care Med，2017，195：491–499.

〔12〕Lancaster E.The diagnosis and treatment of autoimmune encephalitis[J].J Clin Neurol，2016，12：1–13.

〔13〕Scheibe F， Prüss H， Mengel AM et al.Bortezomib for treatment of therapy-refractory anti-NMDA receptor encephalitis[J].Neurology，2017，88：366–370.

〔14〕Cohen J， Sotoca J， Gandhi S et al. Autoimmune encephalitis： a costly condition[J]. Neurology，2019， 26;92（9）：e964-e972.

〔15〕Sonneville R， Mariotte E， Neuville M et al. Early-onset status epilepticus in patients with acute encephalitiss[J]. Medicine，2016，95：e4092.

〔16〕Geis C， Planagumà J， Carre？o M et al.Autoimmune seizures and epilepsy[J]. J Clin Investig，2019，129：926–940.

〔17〕de Bruijn MAAM， van Sonderen A， van Coevorden-Hameete MH et al. Evaluation of seizure treatment in anti-LGI1， anti-NMDAR， and anti-GABABR encephalitis[J]. Neurology，2019，92：e2185–e2196.

〔18〕Lejuste F， Thomas L， Picard G et al. Neuroleptic intolerance in patients with anti-NMDAR encephalitis[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinfamm，2016， 3：e280.

〔19〕Schubert J， Br？mer D， Huttner HB et al.Management and prognostic markers in patients with autoimmune encephalitis requiring ICU treatment[J]. Neurol Neuroimmunol Neuroinfamm，2019，6：e514.

〔20〕Balu R， McCracken L， Lancaster E et al. A score that predicts 1 year functional status in patients with anti-NMDA receptor encephalitis[J]. Neurology ，2019，92：e244–e252.

〔21〕Mittal MK， Rabinstein AA， Hocker SE et al. Autoimmune encephalitis in the ICU： analysis of phenotypes， serologic fndings， and outcomes[J]. Neurocrit Care ，2016，24：240–250.