高脂饮食诱导肠道微生物代谢产物短链脂肪酸改变进而影响食物过敏的发生

程蕾 陈成 郭晓雅 杨帅 车会莲

摘 要：通过回顾过敏性疾病以及高脂饮食、肥胖等的大量研究报告，探究高脂饮食以及高脂饮食带来的肥胖是否会对食物过敏的发生产生影响以及可能的机制。研究发现，高脂饮食可能会增加食物过敏发生率，降低食物过敏阈值，增加食物过敏的风险，并且高脂饮食对肠道微生物的影响是其中的一个原因。高脂饮食改变肠道微生物结构，导致短链脂肪酸产生差异，而短链脂肪酸通过G蛋白偶联受体、组蛋白乙酰化等途径引起Treg细胞分化、IgA产生以及致耐受性的DC细胞产生，影响肠道屏障的健康，因此，高脂饮食对肠道微生物结构的改变带来的短链脂肪酸的产生差异影响了肠道屏障的健康，进而导致食物过敏的阈值降低，易感性增加。

关键词：高脂饮食;肥胖;食物过敏;肠道微生物;短链脂肪酸

据统计，世界范围内约有5% 的成年人和 8% 的婴幼儿对部分食物过敏，且发病率呈持续上升的趋势，严重影响了人们的生活质量[1-2]。有研究指出，饮食可能是影响食物过敏发生的因素之一，单一微量营养素补充剂可预防或改善食物过敏，但结果不一致或为阴性。饮食模式的评估不是关注个体饮食成分，而是评估食物组合的一种方法，这种方法降低了与单一食物和营养素观察到的关联被其他食物或营养素混淆的可能性。过去几十年来，西方国家的营养变化被认为与过敏性疾病流行率的增加有关[3]，西方饮食主要是高脂肪、低碳水化合物，长期食用高脂饮食也更容易产生肥胖，而肥胖也是多种疾病的发病因素之一。鉴于此，本文通过回顾关于过敏性疾病以及高脂饮食、肥胖等的大量研究报告，主要探究高脂饮食以及高脂饮食带来的肥胖是否会对食物过敏的发生产生影响以及可能的机制，研究发现，高脂饮食可能会增加食物过敏发生率，降低食物过敏阈值，增加食物过敏的风险，并且高脂饮食对肠道微生物的影响是其中的一个原因。

1 高脂饮食增加食物过敏的发生率且可能通过肠道菌群发挥作用

1.1 高脂饮食与食物过敏的发生率增加相关

一项动物实验通过高脂饮食饲喂小鼠，并给予小鼠鼻内OVA刺激构建过敏性哮喘模型，发现高脂饮食饲喂能够降低小鼠鼻内OVA致敏的阈值[4]，而类似的结果也出现在高脂饮食与过敏性疾病的人群研究中，韩国在2010—2012年进行的一项包含有3 040名年龄在4～13岁的儿童的人群研究中，关注儿童营养摄入数据，分析每种营养因子与过敏性鼻炎/哮喘/特应性皮炎之间的关联，发现过敏性鼻炎与高脂肪和低碳水化合物饮食显著相关[5]。在针对成人肥胖与过敏的研究中，发现在中国哈尔滨，肥胖与成年人特应性疾病的存在呈正相关，具体而言，肥胖与特应性皮炎和鼻炎显著相关。这些研究表明，高脂饮食与过敏性疾病的发生有关，高脂饮食以及肥胖与过敏性疾病的发生呈正相关。但由于食物过敏没有哮喘与皮炎等流行，所以很少有人群研究仅仅关注食物过敏与高脂饮食和肥胖的关系。但鉴于过敏性疾病的研究，高脂饮食也许也能够影响食物过敏的发生，增加食物过敏的发生率。而Maryam Hussain等[6]的实验也为这一理论提供了基础，他们采用高脂饮食诱导了肥胖小鼠模型，进而对其进行致敏发现肥胖小鼠更易发生食物过敏。类似地，Visness 等[7]研究得出，2～19岁肥胖和超重儿童与正常体重儿童相比，参与过敏反应的主要抗体免疫球蛋白E（IgE）的水平更高，且与正常体重儿童相比，肥胖儿童过敏反应的概率增加，这种关联主要是由食物过敏引起的。由此，本文支持高脂饮食以及其带来的肥胖是近年来食物过敏流行率增加的原因之一。

1.2 高脂饮食影响肠道微生物结构进而影响食物过敏的发生

在确定高脂饮食以及其带来的肥胖是近年来食物过敏流行率增加的原因之一后，通过回顾大量研究，分析其可能的机制，提出肠道微生物群的改变可能是主要原因之一。Maryam Hussain等[6]的研究则直接揭示了这一点，他们将肥胖小鼠的肠道菌群移植给无菌小鼠，发现增加了无菌小鼠的过敏易感性。Julie Tomas等[8]通过高脂饮食建立了肥胖小鼠模型，发现高脂饮食喂养30d后，小鼠肠道细菌的空间分布以及微生物群的组成均发生了改变，并且这种改变影响了小鼠回肠的屏障完整性，小鼠肠道屏障的完整性被破坏，则会增加抗原进入机体的机会，增加食物过敏发生的风险。而很多人群样本研究也发现，肥胖个体与瘦个体肠道微生物之间存在差异。一项研究关注少数肥胖人群，发现肠道微生物结构中，Firmicutes的比例高于瘦人群中的比例，当肥胖个体在一年内体重减轻时，Firmicutes的比例变得更像瘦人[9]。这些结果进一步揭示高脂饮食以及因此产生的肥胖会改变肠道微生物的组成，并且可能因此改变食物过敏的易感性。

2 高脂饮食改变肠道微生物结构进而改变了短链脂肪酸（SCFA）的产生

研究也报告了SCFA在肥胖中的作用，发现肥胖儿童粪便SCFAs的浓度比体重正常的人高[10]，但一项动物实验发现，肥胖鼠相比正常鼠粪便中SCFA浓度更高[11]。高脂喂食GPR43-/-基因（SCFA发挥作用的基因之一）敲除小鼠，发现基因敲除小鼠比野生型（WT）小鼠获得更少的重量，并且具有更低的脂肪量，体重较轻[12]，这进一步证实SCFA在肥胖中能夠发挥作用，与此一致的是，Lin等[13]观察到醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐均可预防高脂饮食引起的肥胖，膳食SCFA补充剂通过降低增殖物激活受体-γ（PPARγ）表达和活性来预防和逆转高脂饮食诱导的小鼠代谢异常[14]。这些研究揭示肥胖改变了肠道微生物的结构，进而影响了SCFA的产生，SCFA产生的差异可能是高脂饮食带来的肥胖影响食物过敏发生的主要原因之一。

一项针对饮食模式对2岁儿童发育影响的研究表明，饮食习惯通过改变肠道微生物群的组成来影响食物过敏的发展，由高水平的水果、蔬菜和自制食物组成的婴儿饮食与较少的食物过敏相关[15]，酸奶、鱼类、水果和蔬菜的第一年内引入，也能够增加SCFAs的水平，降低食物过敏的发生[16-19]。高纤维饮食有利于能够发酵膳食纤维的细菌如双歧杆菌和乳酸杆菌，随后增加血清SCFA水平，从而减少食物过敏的发生[20]。而高脂饮食的特点是蔬菜和纤维摄入量减少，脂肪含量增加，这可能影响了肠道菌群的结构进而影响了SCFAs的产生，影响了Treg细胞发育和上皮完整性，进而影响了食物过敏的发生。这些研究共同揭示了高脂饮食会对肠道菌群结构产生影响，高脂肪饮食会使得SCFAs生成减少，因此影响肠道屏障的健康，增加食物过敏的易感性，补充SCFA可以缓解食物过敏的症状。

3 SCFA影响肠道屏障健康进而影响食物过敏发生的机制

SCFA对于宿主屏障健康的保护作用已经得到多数研究者的认可，比如Shinji Fukuda等[21]的实验揭示，乙酸盐在肠致病性感染模型中促进上皮完整性，并且能够在体外增强肠道完整性。此外研究已经证实，SCFA通过激活相关信号通路，影响着Treg分化、B细胞产生IgA、IL-22的产生等，进而改变肠道通透性以及免疫状态，因此，高脂饮食带来的肠道微生物结构的改变使得SCFA的产生发生差异，进而通过影响肠道屏障的健康影响食物过敏的发生。而SCFA被认为通过I>结合内源性G蛋白偶联受体（GPCR）、II>通过其抑制组蛋白脱乙酰酶活性的能力以及III>HIF基因相互作用来引发它们的作用。

3.1 通过GPCR发出信号

一项动物实验发现，通过用共生细菌或SCFAs给药无菌小鼠，发现由肠上皮细胞和/或造血细胞表达的几种G蛋白偶联受体（GPRs）可以被SCFAs激活，增加了Treg细胞的数量[22-24]。这与另一项研究的结果类似，他们通过给小鼠丙酸盐干预，发现丙酸盐通过GPR41受体发出信号，减少了DC上的抗原呈递，从而缓解了过敏性炎症的程度[25]。Jian Tan等[26]的实验证明了微生物产生的SCFA通过GPR43和GPR109A受体，增强致耐受性CD103+树突状细胞（DC）的功能以及宿主IgA的产生等发挥抗过敏作用。而除了GPR41、GPR43以及GPR109A这三个通常被认为是SCFAs发挥作用的受体外，GPR65现在也被认为可能与食物过敏相关，因为它在上皮细胞和过敏性白细胞如嗜酸性粒细胞中起作用，一项研究表明，GPR65多态性与过敏性哮喘有关[27]。这些研究表明，SCFAs通过GPCR信号影响着Treg细胞的分化、B细胞分泌IgA以产生致耐受性DC，从而影响食物过敏的发生。

3.2 直接抑制组蛋白脱乙酰酶（HDAC）以影响基因表达

SCFAs抑制HDACs，即从组蛋白中去除乙酰基的酶[28]。HDAC的抑制增强了组蛋白中赖氨酸残基的乙酰化。赖氨酸残基的乙酰化通过促进转录因子进入启动子区域而诱导基因活化[29]。 因此，SCFA对HDAC活性的抑制可以通过增加组蛋白乙酰化来增加基因转录。研究发现，特别是HDAC9的抑制，增加了体内FOX P3（Foxp3）转录因子的表达，其随后增加了Tregs的增殖和功能[30]，而乙酸盐对于HDAC9的抑制，使得给予小鼠乙酸盐或补充，能够减轻小鼠的哮喘症状[31]。Furusawa等[22]证明，丁酸盐处理增强了Foxp3启动子上组蛋白H3的乙酰化。SCFAs对HDAC的抑制也增强了B细胞分化所需基因的乙酰化和B细胞的IgA分类转换[32]，B细胞产生IgA是保护身体免受细菌感染的必要条件[33]，并且通常与适当的肠道稳定性相一致。这些研究揭示，肠道菌群代谢产物SCFA的效应除了通过GPCR信号传导，还通过表观遗传机制HDAC介导。而SCFAs通过HDAC主要影响Treg细胞的产生，Treg细胞在食物过敏中被认为是能够致耐受的，因此，SCFAs调节Treg细胞的作用能够对食物过敏产生影响。

3.3 SCFA与肠上皮HIF之间的相互作用增强了组织屏障功能

一般认为，SCFA通过GPCR 和HDAC发挥作用，但是最近Kelly C等证明，微生物群衍生的SCFA也能够与肠上皮HIF之间相互作用增强组织屏障功能，在肠中，HIF靶基因通过正常生理学基本调节以维持组织屏障，主要包括对微生物防御、异生素清除、屏障功能、粘蛋白产生和细胞能量学至关重要的基因，而他们的研究结果显示，SCFA能够促进肠上皮O-2消耗至HIF稳定的程度，表达屏障保护性HIF靶基因[34]，保护肠道屏障的健康。而肠道屏障的健康与否在食物过敏中发挥重要的作用，屏障一旦破坏，过敏原更易进入机体而引发过敏反应，因此，SCFAs促进HIF基因的表达，能够影响食物过敏的发生。SCFAs的上皮代谢也可能是宿主和微生物之间的通信渠道，SCFAs的HIF稳定化可能与HDAC具有协同作用，研究显示，丁酸盐（一种经典的HDAC抑制剂）可以增加上皮细胞系中的HIF，该研究揭示SCFAs是影响肠道屏障的另一条信号通路。

总之，本文发现，高脂饮食影响肠道微生物的结构，导致SCFA产生差异，SCFA通过GPCR 、HDAC以及影响HIF基因的表达影响Treg细胞的分化、B细胞分泌IgA、增强致耐受性CD103+ DC的功能等，进而影响肠道屏障功能，改变食物过敏的易感性。

4 结论

本文探究高脂饮食以及其带来的肥胖对食物过敏可能产生的影响，认为高脂饮食能够改变肠道微生物结构，降低SCFA的产生，是导致近些年食物过敏发病率增加的原因之一，而SCFA通过GPCR、HDAC、HIF等途径引起Treg細胞分化、IgA产生以及致耐受性的DC产生，来影响肠道屏障的健康。高脂饮食使得SCFA产生减少，肠道屏障健康发生损害，进而增加食物过敏的易感性。这表明弥补产SCFA的菌株、减少高脂饮食的摄入、多食用高纤维饮食等来提高SCFA的含量，也许是预防和治疗高脂饮食带来的食物过敏增加的策略。总之，本文为探究肥胖与食物过敏之间的关系提供了思路，可从肠道菌群的改变以及代谢产物的改变入手，治疗因高脂饮食和肥胖等带来的食物过敏，开发有益于产SCFA等的食品、益生菌，防治食物过敏。

参考文献

[1]黄琼.食物过敏性疾病的流行病学研究进展[J].国外医学卫生学分册，2009，36（6）：374-377.

[2]胡燕.儿童食物过敏的流行病学及发病机制研究[D].重庆：重庆医科大学，2002.

[3]Rueter K，et al.Nutritional approaches for the primary prevention of allergic disease：an update[J].Journal of Paediatrics and Child Health，2015，51（10）：962-969.

[4]Dietze J，et al.Obesity lowers the threshold of allergic sensitization and augments airway eosinophilia in a mouse model of asthma[J].Allergy，2012，67（12）：1519-1529.

[5]Kim S Y，Sim S，Park B，et al.High-fat and low-carbohydrate diets are associated with allergic rhinitis but not asthma or atopic dermatitis in children[J].PLOS ONE，2016，11（2）：e0150202.

[6]Hussain M，et al.High dietary fat intake induces a microbiota signature that promotes food allergy[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology.Forthcoming 2019.Available from：https：//doi.org/10：1016/j.jaci.2019.01.043.

[7]Visness C M，London S J，Daniels J L，et al.Association of obesity with IgE levels and allergy symptoms in children and adolescents：results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005—2006[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2009，123（5）：1163-1169.

[8]Tomas J，Céline Mulet，Saffarian A.High-fat diet modifies the PPAR-γ pathway leading to disruption of microbial and physiological ecosystem in murine small intestine[J].Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，2016，113（40）：E5934.

[9]Ley R E，Turnbaugh，Peter J，et al.Microbial ecology：human gut microbes associated with obesity[J].Nature，2006，444（7122）：1022-1023.

[10]Schwiertz A，Taras D，Schfer K，et al.Microbiota and SCFA in lean and overweight healthy subjects[J].Obesity，2009，18（1）：190-195.

[11]Phetcharaburanin J，Lees H，Marchesi J R，et al.Systemic characterization of an obese phenotype in the zucker rat model defining metabolic axes of energy metabolism and host-microbial interactions[J].Journal of Proteome Research，2016，15：1897-1906.

[12]Bjursell M，et al.Improved glucose control and reduced body fat mass in free fatty acid receptor 2-deficient mice fed a high-fat diet[J].American Journal of Physiology Endocrinology & Metabolism，2011，300（1）：E211.

[13]Lin H V，Frassetto A，Kowalik Jr E J，et al.Butyrate and propionate protect against diet-induced obesity and regulate gut hormones via free fatty acid receptor 3-independent Mechanisms[J].PLoS ONE，2012，7（4）：e35240.

[14]Den Besten G，Bleeker A，Gerding A，et al.Short-chain fatty acids protect against high-fat diet-induced obesity via a PPARγ-dependent switch from lipogenesis to fat oxidation[J].Diabetes，2015，64（7）：2398-2408.

[15]Grimshaw K E C，Maskell J，Oliver E M，et al.Diet and food allergy development during infancy：Birth cohort study findings using prospective food diary data[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2014，133（2）：511-519.

[16]Roduit C，Frei R，Depner M，et al.Increased food diversity in the first year of life is inversely associated with allergic diseases[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2014，133（4）：1056-1064.

[17]Caroline Roduit MD，MPH，et al.Development of atopic dermatitis according to age of onset and association with early-life exposures[J].Journal of Allergy and Clinical Immunology，2012，130（1）：130-136.

[18]Wijga，H A.Association of consumption of products containing milk fat with reduced asthma risk in pre-school children：the PIAMA birth cohort study[J].Thorax，2003，58（7）：567-572.

[19]Dunder T，et al.Diet，serum fatty acids，and atopic diseases in childhood[J].Allergy，2001，56（5）：425-428.

[20]Tan J，Mckenzie C，Vuillermin P，et al.Dietary fiber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways[J].Cell Reports，2016，15（12）：2809-2824.

[21]Fukuda S，Toh H，Hase K，et al.Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate[J].Nature，2012，469（5）：543-547.

[22]Yukihiro，Furusawa，et al.Commensal microbe-derived butyrate induces the differentiation of colonic regulatory T cells[J].Nature，2013，504（7480）：446-450.

[23]Arpaia N，Campbell C，Fan X，et al.Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation[J].Nature，2013，504（7480）：451-455.

[24]Papathoma E，Triga M，Fouzas S，et al.Cesarean section delivery and development of food allergy and atopic dermatitis in early childhood[J].Pediatric Allergy and Immunology，2016，27（4）：419-424.

[25]Trompette，Aurélien，et al.Gut microbiota metabolism of dietary fiber influences allergic airway disease and hematopoiesis[J].Nature Medicine，2014，20（2）：159-166.

[26]Tan J，Mckenzie C，Vuillermin P，et al.Dietary fiber and bacterial SCFA enhance oral tolerance and protect against food allergy through diverse cellular pathways[J].Cell Reports，2016，15（12）：2809-2824.

[27]Hardin M，Cho M，Mcdonald M L，et al.The clinical and genetic features of COPD-asthma overlap syndrome[J].European Respiratory Journal，2014，44（2）：341-350.

[28]Waldecker M，et al.Inhibition of histone-deacetylase activity by short-chain fatty acids and some polyphenol metabolites formed in the colon[J].Journal of Nutritional Biochemistry，2008，19（9）：587-593.

[29]Macdonald V E，Howe L A J.Histone acetylation：Where to go and how to get there[J].Epigenetics，2009，4（3）：139-143.

[30]Lucas J L，et al.Induction of Foxp3+ regulatory T cells with histone deacetylase inhibitors[J].Cellular Immunology，2009，257（1-2）：97-104.

[31]Thorburn A N，et al.Evidence that asthma is a developmental origin disease influenced by maternal diet and bacterial metabolites[J].Nature Communications，2015，6：7320.

[32]Kim M，Qie，Yaqing，et al.Gut microbial metabolites fuel host antibody responses[J].Cell Host & Microbe，2016，20（2）：202-214.

[33]Corthésy，Blaise.Role of secretory IgA in infection and maintenance of homeostasis[J].Autoimmunity Reviews，2013，12（6）：661-665.

[34]Fukuda S，Toh H，Hase K，et al.Bifidobacteria can protect from enteropathogenic infection through production of acetate[J].Nature，2012，469（5）：543-547.

（責任编辑 李婷婷）