真实世界研究样本量估计的统计学考虑

翟静波 郑文科 王辉 金鑫瑶 张俊华

摘要 真实世界研究包括多种设计类型。当受试对象来源于总体中的部分样本时，需要考虑样本量的估计问题。本文探讨了真实世界研究样本量估计的基本原则、分析了其影响因素，提供了几种常用的真实世界研究样本量估计方法，并对真实世界研究样本量估计中参与人员的角色进行分析，为研究者开展真实世界研究的样本量估计提供一定的方法学参考。

关键词 真实世界研究;样本量;统计学;基本原则;影响因素;临床试验;队列研究;病例对照研究

Statistical Considerations in Estimating Sample Size of Real World Study

Zhai Jingbo， Zheng Wenke， Wang Hui， Jin Xinyao， Zhang Junhua

（Evidence-based Medicine Center， Tianjin University of Traditional Chinese Medicine， Tianjin 301617， China）

Abstract Real world study includes multiple design types.When subjects are derived from a sample in the population， estimating sample size needs to be considered.This study discussed the basic principles of sample size estimation in real world study， analyzed its influencing factors， provided several commonly used sample size estimation methods， and analyzed the roles of participants for estimating sample size in real world study.It provided a methodological reference for estimating sample size in real-world study.

Key Words Real world study; Sample size; Statistics; Basic principle; Influence factor; Clinical trial; Cohort study; Case control study

中圖分类号：R2-03文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.006

真实世界研究（Real-world Study，RWS）是指基于真实世界数据（Real-world Data，RWD）开展的研究[1-3]。尽管数据来源于真实世界，但是，研究者不太可能将所有符合条件的真实世界数据全部用于拟开展的研究。所以，在开展RWS时，研究者仍需考虑样本量的估计问题[4]。真实世界数据和大样本量之间并不能划等号。基于有限总体开展的RWS，有可能是小样本的研究。由于数据来源于真实世界的特点、研究设计和研究目的的多样性、经费来源的广泛性等，不同真实世界研究的样本量往往差异较大（几十例到上百例均有可能）[5]。如何合理估计样本量对于RWS的顺利实施至关重要。本文对RWS样本量估计过程中可能涉及的统计学问题进行了分析和讨论。

1 RWS样本量估计的基本原则

总体（Population）是指根据研究目的确定的、具有同质性的所有观察单位构成的全体或集合，可以是所有人群，也可以是所有人群的某个测量指标的集合。总体包括有限总体和无限总体。传统的随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）的纳入和排除标准较为严格[6]。一般情况下，RCT中纳入的受试者是某一总体人群中的部分样本。RWS的受试者来源于真实世界环境。这使得RWS有可能纳入某一总体人群进行研究。所以，在RWS设计阶段，研究者需要考虑受试对象来自于某一总体人群还是总体中的代表性样本。表1列出了常见RWS设计中受试对象的一般来源。

如果拟开展的RWS所纳入的受试对象是某个有限总体，那么，该RWS可以不用计算样本量，而是将这个总体人群均纳入研究。常见于普查、基于某个国家或地区全人口的队列研究等。

如果拟开展的RWS所纳入的受试对象所在的有限总体过大或来自于无限总体，研究者无法获取总体。此时，研究者可以从总体中抽取部分有代表性的样本，通过样本来估计总体特征。此时，抽取样本量的多少需要通过样本量估计公式计算获得。常见于实用性临床试验、抽样调查、病例对照研究等。

当RWS的数据来源于一个或多个数据库时，研究者需要分析判断这些数据库纳入的人群是否代表了计划研究的总体人群。当RWS使用某一国家、地区人口或疾病数据库时，这类数据库在一定程度上代表了该国家或地区人口或疾病发展的趋势，可以考虑不计算样本量。但是，如果只是抽取其中有代表性的样本开展研究时，仍需考虑估计样本量。或者，基于可获得的人力、财力、物力，估计能够收集的最大样本量，通过计算把握度，评估有多大把握度能够获得事先假设的研究结果。常见于注册登记式研究、基于电子健康档案的研究等[7-10]。

2 RWS样本量估计的影响因素

2.1 研究设计类型

RWS的研究设计类型包括观察性研究和试验性研究[11]。观察性研究包括横断面研究、病例对照研究、队列研究等[11-12]。试验性研究包括单臂临床试验、实用性临床试验等[13]。不同研究设计所采用结局指标可能存在差异，所以样本量估计方法可能不同[14]。

2.2 资料类型

不同的结局指标分属于不同的资料类型。RWS的资料类型包括定量资料和定性资料[15]。资料类型的不同，选用的样本量估计公式不同[16]。在一定条件下，定量资料与定性资料可以相互转换。所以，明确结局指标对应的资料类型是进行样本量估计的重要前提。

2.3 样本量估计参数[17]

2.3.1 检验水准

检验水准α是指研究者在推断不同组间是否有统计学差异时所采用的概率水平。取值越小，所需样本量越多。一般情况下，检验水准α的取值为0.05[18]。

2.3.2 检验效能

检验效能也称为把握度，通过1减去Ⅱ型误差（β）获得。把握度越高，所需样本量越大。一般情况下，把握度的取值为80%～90%[19]。

2.3.3 变异程度

变异程度是指总体内部不同个体之间或总体之间的差异大小，常采用标准差估计。一般情况下，变异程度越大，所需样本量越大。

2.3.4 单、双侧检验

在其他参数不变的情况下，与双侧检验比较，单侧检验所需样本量更少。单侧和双侧检验的选择主要是根据研究目的和临床专业角度考虑确定。

2.3.5 脱落和失访

在传统的随机对照试验样本量计算过程中，脱落和失访率通常设置为10%～20%。在真实世界环境下，受试者的脱落和失访问题可能更为突出。在确保研究质量的前提下，研究者可以在估计RWS样本量时适当增大脱落和失访率，从而使脱落和失访率符合真实世界的实际情况。

3 RWS样本量估计的常用方法舉例

PASS软件是样本量估计的专业软件。本文以PASS软件为平台，简要介绍RWS中常用的样本量估计方法。

3.1 2个独立样本定量资料比较的样本量估计

假设：研究者拟开展一项实用性随机对照试验。主要结局指标为收缩压下降值。观察组收缩压下降值为10 mm Hg，对照组收缩压下降值为7 mm Hg。2组收缩压下降值的标准差均为10 mm Hg。检验水准为0.05。把握度为90%。2组样本量相等。如图1所示，将参数输入对应位置后，点击“RUN”，可得每组样本量为235例。考虑10%的脱落率之后，每组需要259例。

3.2 2个独立样本定性资料比较的样本量估计

假设：研究者拟开展一项基于真实世界数据的队列研究。主要结局指标为某疾病发生率。暴露组疾病发生率为9%。非暴露组疾病发生率为7%。检验水准为0.05。把握度为90%。2组样本量相等。如图2所示，将参数输入对应位置后，点击“RUN”，可得每组样本量为3 865例。考虑10%的脱落率之后，每组需要4 252例。

3.3 以中位生存时间为结局指标的样本量估计

假设：研究者拟开展一项基于真实世界数据的队列研究。主要结局指标为某疾病的中位生存时间。暴露组人群的中位生存时间为20个月。非暴露组人群的中位生存时间为24个月。检验水准为0.05。把握度为90%。2组样本量相等。失访率为10%。研究期限为36个月。受试对象入组期限为12个月。如图3所示，将参数输入对应位置后，点击“RUN”，可得每组样本量为2 786例。

3.4 以罕见事件发生率为结局指标的样本量估计

在以观察某一人群中罕见事件发生率为结局指标的研究（例如：药物安全性集中监测研究）中，一般不设置对照，只是纵向观察该人群某罕见事件的发生率。此时，我们可以假设：该罕见事件的发生服从二项分布或Poisson分布[20]。采用SAS软件编程获得相应的样本量估计结果。从表2和表3中可以看出，罕见事件服从二项分布和Poisson分布的样本量估计结果相近。从表2中可知，假设：罕见事件的实际发生率为0.01%，如果研究者想以95%的把握发现至少1例罕见事件，则调查的人数为29 956例（约为3万例）。我们常见到一些药物安全性集中监测研究的样本量设定为3万例，其目的就是为了有95%的把握能够至少发现1例发生率为0.01%的不良反应[21-22]。

3.5 RWS的把握度估计

当无法获取计划的样本量时，研究者可以预估一下可获得的、最多的样本量。利用这个样本量进行把握度估计[23-24]。

假设：研究者拟开展一项实用性随机对照试验。主要结局指标为收缩压下降值。观察组收缩压下降值为10 mm Hg，对照组收缩压下降值为7 mm Hg。2组收缩压下降值的标准差均为10 mm Hg。检验水准为0.05。2组样本量相等。研究者能够获得的最多样本量为每组150例。如图4所示，将参数输入对应位置后，点击“RUN”，可得把握度为74%。也就是说，研究者有74%的把握度识别出组间收缩压下降均值之差至少为3 mm Hg的差异。研究者可以根据这个把握度评估样本量是否足够支撑研究目的的实现。

4 RWS样本量估计中参与人员的角色

RWS的样本量估计过程中需要多方人员参与，例如：临床专家、统计学专家、流行病学专家、申办方等。临床专家的主要任务是从临床实践角度出发，考虑最合适的结局指标和临床参数。统计学专家的主要任务是从统计学角度出发，考虑样本量估算过程中统计参数设置的合理性。流行病学专家的主要任务是从流行病学角度出发，考虑研究设计和相关参数的合理性。申办方的主要任务是基于所掌握的研究资源考虑样本量估算的可操作性。

5 小结

RWS设计类型多样，既有传统的流行病学研究设计，也有基于现代信息获取技术的健康相关档案数据研究。传统的流行病学研究设计，例如：RCT、病例对照研究、队列研究等，通常需要考虑样本量的估计问题。但是，基于注册登记、电子健康档案等开展的RWS，可能会产生一些新的研究设计类型和统计分析方法。相关的样本量估计方法可能也将随之更新和完善。我们也期望这些新的设计和方法能够提高RWS的研究效率。

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（2019-11-10收稿 责任编辑：徐颖）