阳和汤治疗肿瘤的系统评价与Meta分析

刘晓彤 刘晓婷 刘金响 杨娜 叶峥嵘

摘要 目的：评价阳和汤治疗肿瘤的临床疗效与安全性。方法：全面检索2018年10月以前CNKI、维普、万方、pubmed、中国生物医学文献数据库等数据库，筛选随机对照试验（Randomized Controlled Tests，RCTs），采用RevMan 5.3软件对纳入的研究资料进行Meta分析，用Jadad量表评价文献质量。结果：共纳入6篇临床资料，Meta分析结果示：总有效率：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.23，P<0.05，I2=0%，表明阳和汤或阳和汤联合放化疗治疗肿瘤效果优于单纯使用放化疗手段;阳和汤治疗肿瘤过程中，不良反应多为放化疗引起的患者不适，包括恶心呕吐、食欲减退等。结论：阳和汤观察组可显著提高患者生存、生命质量，减轻患者痛苦。但本系统评价存在一定的发表偏倚。考虑纳入文献质量较低，实验设计存在缺陷仍需大量严谨的临床随机对照试验进行验证。

关键词 阳和汤;肿瘤;系统评价;Meta分析;循证医学;中医药;癌症;辅助治疗

Systematic Review and Meta-analysis of Yanghe Decoction in Treating Tumor

Liu Xiaotong，Liu Xiaoting，Liu Jinxiang，Yang Na，Ye Zhengrong

（Shaanxi University of Chinese Medicine，Xianyang 712046，China）

Abstract Objective：To evaluate the clinical efficacy and safety of Yanghe Decoction in treating tumor.Methods：All the papers published before October 2018 from databases such as Chinese National Knowledge Infrastructure（CNKI），Vip，Wanfang database，PubMed and China Biology Medicine（CBM）were retrieved，and randomized controlled trials（RCTs）were screened.Meta-analysis on the selected study materials was conducted with RevMan 5.3 software，and Jadad scale was used to evaluate the quality of these papers.Results：A total of 6 clinical materials were included.The meta-analysis showed：total effective rate：RR=1.46，95% CI=[1.22，1.74]，Z=4.39，P<0.05，I2=0%，which revealed that the efficacy of Yanghe Decoction or Yanghe Decoction combined with chemoradiotherapy in treating tumor were superior to using chemoradiotherapy alone.The adverse reaction in the process of using Yanghe Decoction to treat tumor was mostly discomfort caused chemoradiotherapy，including nausea，vomiting，anorexia，and so on.Conclusion：The Yanghe Decoction treatment group can remarkably improve patients′ survival quality and life quality and relieve patients′ pain.But this systematic review had some kind of publication bias.The quality of the included papers is relatively low.The experimental design had defects and a large amount of serious clinical RCTs are still needed to verify the results.

Key Words Yanghe Decoction; Tumor; Systematic review; Meta-analysis; Evident-based medicine; Traditional Chinese medicine; Cancer; Adjuvant treatment

中图分类号：R73;R256文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.12.026

进入21世纪以来，中国肿瘤患病人数逐年升高，并呈現年轻化趋势，已严重威胁国人健康。在“全国第三次死因调查回顾抽样分析”结果显示[1]，肿瘤死亡率由73.99/10万上升至135.88/10万。癌症是城市居民的第一大死因，农村居民的第2大死因[1]。而在2013年的调查中，肺癌致死位列第一，之后是胃癌。发病前5名分别是肺癌、胃癌、肝癌、结直肠癌和乳腺癌，死因前五名分别是肺癌、肝癌、胃癌、食管癌和结直肠癌，全球主要癌症发病第一的是乳腺癌，死因第一的是肺癌[1]，肿瘤的治疗迫在眉睫。

现代医学治疗癌症的疗效不容置疑，但患者往往需要面对高昂的治疗成本，极其痛苦的治疗过程并伴随生命质量，生命质量的严重下降。更严重者，由于放化疗的严重不良反应而加速了患者死亡。

中医学对肿瘤的治疗也已延续数千年，阳和汤作为温阳法的代表方剂，同时具有抗癌抑癌和放化疗药物增敏作用[2]。在临床中阳和汤也广泛应用于肺癌、乳腺癌等癌症的治疗中。近年来大量临床研究[3-8]表明，阳和汤对肿瘤的治疗有较好的疗效，对改善患者生命质量，延续患者生命起到很好的作用。但阳和汤能否增加临床疗效，对患者生存率是否有影响，目前尚不明确。本文拟根据现有资料阳和汤治疗癌症的的有效性和安全性作Meta分析，旨在为临床治疗癌症提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索

1.1.1 检索数据库 检索维普、中国生物医学文献数据库（CBM）、CNKI、万方医药期刊数据库，采用主题词和自由词相结合的方式，检索时间截止至2018年10月。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 研究类型 阳和汤或其联合放化疗手段治疗肿瘤的临床RCTs，发表文种限制为中文。

1.2.2 研究对象 经确诊为肿瘤的患者。

1.2.3 干预措施 阳和汤、阳和汤+放化疗，剂量、疗程不限。对照组采用常规西药治疗。

1.2.4 质量评价标准 主要指标为总有效率，疗效标准参照《中国新药临床研究指导原则（试行）》[9]制定，次要指标主要为总生存率。

1.3 排除标准 1）数据不全、重复发表的文献。2）缺乏足够疗效评定指标的文献。3）无完整内容的会议摘要、通讯稿、述评、综述。4）质量过低的文献。

1.4 诊断标准 经过专业医师评估，结合辅助检查诊断，确诊为肿瘤的患者，肿瘤的临床分型不限，发病部位不限。

1.5 资料提取 由至少两名研究者共同评价，并制作文献资料提取表，查找文献全文，严格按照纳入排除标准进行筛选，并填写文献资料提取表。当两者有分歧时，由其他研究者进行裁决，提取内容包含Jadad评分标准[10]，评价内容主要包括：随机、双盲、失访。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。对所纳入文献采用I2值进行异质性分析。若研究之间异质性高（I2>50%），检查原始数据是否正确，若异质性来源于药物组合、疗程、剂量，可采用亚组分析或meta回归，或采用随机效应模型合并OR值进行meta分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 共获379篇，英文数据库检索到0篇，经NoteExpress查重后剩余220篇，阅读题目及摘要筛选剩8篇，全文阅读筛选，数据不全1篇，不符合纳入标准2篇，剩余6篇。筛选流程及所纳入研究一般情况见图1，表1。

2.2 纳入研究表 最终纳入6篇阳和汤联合放化疗治疗肿瘤的RCTs，共纳入360例病例。观察组为口服阳和汤，或联合CAF、TP、NP等方案。所納入文献的详细情况见表1。使用jadad量表[10]评价文献质量，主要包括随机、双盲、失访。多数研究随机分配及分配隐藏方法不详，且研究均未采用盲法，对于回访情况交代不清。具体情况见表2。

2.3 总有效率的Meta分析 总有效率共纳入6个研究，结果表明阳和汤联合放化疗手段治疗肿瘤总有效率优于单用放化疗手段，（RR=2.169 5% CI=[[1.22，1.67]Z=4.39 P<0.05）所纳入文献同质性较好（I2=0%）。具体情况见图2。但由于所纳入文献针对疾病类型不同，遂进行亚组分析。分析结果如图3。

各亚组中数据仍有很好的同质性（I2=0%），且各组差异有统计学意义（P<0.05）。阳和汤治疗乳腺癌亚组中。（RR=1.449 5% CI=[1.06，1.95]Z=2.32 P<0.05）。证明放化疗手段联合阳和汤治疗乳腺癌效果优于单用放化疗手段。阳和汤治疗小细胞肺癌亚组中（RR=1.409 5% CI=（[1.11，1.17]Z=2.81 P<0.05）。证明在阳和汤治疗小细胞肺癌中依旧有较好的效果。

2.4 异质性 在总效率亚组分析中，阳和汤联合放化疗治疗肿瘤的总有效率中，文献同质性较好（I2=0%）。观察组总有效率优于对照组。虽然所纳入文献同质性较好，但由于实验变量存在不同，用药组间给药剂量也存在差异。因此，对本系统评价结果仍需审慎的看待。

2.5 发表偏移评估 对治疗效果的总有效率，以偏倚漏斗图方式进行分析，结果显示各研究散点分布虽然平均分布在漏斗图两侧，但各结果之间离散程度较大，表明本研究有一定的发表偏倚。见图4。

3 讨论

阳和汤的组成包括熟地黄、麻黄、鹿角胶、白芥子、肉桂、生甘草、炮姜炭。主治因阳虚寒凝而成之流注、阴疽、脱疽、鹤膝风、石疽、贴骨疽等。由于诸药合用，阳回阴消，血脉宣通，用于阴寒之证，犹如离照当空，阴霾四散，故名“阳和汤”。现代多用于治疗乳腺小叶增生，肺癌，骨癌等证属于阳虚寒凝者，并可取得较好的临床疗效。

现代药理学研究证实，在癌症的动物模型中，可通过抗炎抗凋亡抑制癌症扩散。例如，在叶峥嵘教授研究[11]发现，阳和汤可改变肿瘤发展过程中炎性反应因子（IL-2、IL-4等）的水平浓度。在宋紫辉[18]的研究中，发现阳和汤小鼠血清能增强小鼠淋巴细胞增殖和对阿霉素的抵抗，但促进阿霉素引起的HL-60细胞生长，抑制DNA断裂、细胞色素C释放和caspase-3激活，下调其bax/bcl-2表达比率，抑制细胞凋亡和癌症扩散。

在临床RCT实验中，阳和汤联合放化疗手段明显优于对照组。可显著提高患者的生存率，减轻患者的不良反应，延缓肿瘤发展进程。但由于纳入文献缺乏统一的疗效评定标准，各研究所针对的疾病各有不同。其中王云启[17]所纳入病例为骨癌患者;王明军[14]、孟祥悦[12]所纳入病例为乳腺癌患者;彭仁通[13]、郭刘霞[16]、陈志伟[15]所纳入病例为小细胞肺癌患者。虽然各文献同质性较好，但依然存在较大发表偏倚。

在癌症的治疗中，阳和汤具有着显著地疗效以及独特的优势，但中医传统特色的治疗原则以及辨证论治药物加减和复杂的药物组成，目前的医疗评估体系往往无法对此进行统一准确的分析与总结。在日后中医药国际医学的发展道路中，一套标准统一的中医药疗效评估体系的存在至关重要。

参考文献

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（2018-12-29收稿 责任编辑：苍宁）