斑秃与甲状腺自身免疫相关性的Meta分析

马超　郁博　潘敏　臧运书

[摘要]目的探讨斑秃与甲状腺自身免疫之间的相关性。方法以“斑秃”、“甲状腺”、“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”为检索词，在万方数据库、中国生物医学数据库、中国知网、Pubmed、Embase、Cochrane中检索1974年1月1日—2016年4月20日期间发表、样本量≥20例的斑秃与甲状腺自身免疫相关性研究文献，应用Meta分析方法综合判断斑秃与甲状腺自身免疫的相关性，运用RevMan 5.3软件计算合并OR值和95%CI。结果入选的文献共有29篇，其中英文文献23篇，中文文献6篇，累计报告斑秃病人12 571人，健康对照790 182人。Meta分析结果显示，斑秃病人甲状腺自身抗体的阳性率高于健康组（OR=5.28，95%CI=4.01～6.95，P<0.05）。结论斑秃与甲状腺自身免疫之间存在相关性。

[关键词]斑秃;甲状腺;自身免疫;Meta分析

[ABSTRACT]ObjectiveTo investigate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. MethodsUsing the search terms of “alopecia areata”， “alopecia circumscripta”， “thyroidgland” and “thyroid”， Wanfang Data， CBM， CNKI， PubMed， Embase， and Cochrane were searched for the articles on the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity， each with a sample size of ≥20 cases， published from January 1， 1974 to April 20， 2016. A Meta`-analysis was then used to evaluate the association between alopecia areata and thyroid autoimmunity. The pooled odds ratio （OR） and 95% confidence interval （CI） were calculated by RevMan 5.3. ResultsA total of 29 articles were selected， including 23 in English and 6 in Chinese， in which 12 571 patients with alopecia areata， as well as 790 182 healthy controls， were reported. The Meta`-analysis showed that the positive rate of thyroid autoimmune antibodies in the alopecia areata group was significantly higher than that in the healthy group （OR=5.28，95% CI=4.01-6.95，P<0.05）. ConclusionThere is an association between alopecia areata and thyroid autoimmunity.

[KEY WORDS]alopecia areata; thyroid gland; autoimmunity; Meta`-analysis

斑禿是一种非瘢痕性、炎症性脱发，常见的临床表现为头部出现边界清晰的圆形或椭圆形斑状脱发。斑秃的致病机制是T淋巴细胞介导的、以毛囊为靶器官的器官特异性自身免疫性疾病，并与神经精神因素、内分泌及遗传因素相关。国内的一些研究调查了斑秃与甲状腺自身免疫之间的联系[1`-6]，但是，大多数研究样本量相对较小，所获得的结果不能证实斑秃与甲状腺自身免疫之间是否存在关联。本研究检索了1974年1月1日—2016年4月20日期间国内外发表的斑秃与甲状腺自身免疫的相关性研究文献，应用 Meta方法分析判断斑秃与甲状腺自身免疫的相关性，以期为斑秃防治提供依据。

1资料与方法

1.1文献及其来源

①在万方数据库、中国生物医学数据库（CBM）、中国知网（CNKI）中，以“斑秃”和“甲状腺”为检索词，对题目、摘要、关键词进行检索;②在Pubmed、Embase、Cochrane数据库中，以“alopecia areata”或“alopecia circumscripta”、“thyroidgland”或“thyroid”为检索词，对题目、摘要、关键词进行检索。起止时间为1974年1月1日—2016年4月20日。

1.2文献纳入标准与质量控制

纳入标准：①为斑秃与甲状腺自身免疫的相关性研究;②排除其他系统性疾病及自身免疫性疾病;③必须包括测量甲状腺自身抗体和（或）甲状腺功能的实验室检查;④必须已经以英文或中文全文发表;⑤有健康对照组，甲状腺疾病处于亚临床或临床状态。排除标准：①样本量少于20例的研究;②仅有定量数据而无患病率的文献;③重复多次发表的文献、数据不完整的文献、质量方法学低的文献;④综述、讲座、评论类以及其他非科研类文献。质量控制：根据纳入和剔除标准仔细阅读全文后确定文献是否入选。质量评价由两名研究者独立进行，意见不同时由第3名研究者评判决定。

1.3数据提取

从每项研究中提取文献的第一作者、发表年份、国家、斑秃组人数、健康对照组人数、性别、斑秃类型、成人或儿童、平均年龄、有或没有实验室检查、甲状腺功能检查结果。根据实验室检查结果将研究对象分为3组：甲状腺功能异常组、自身免疫性甲状腺疾病（AITD）组、甲状腺自身抗体阳性组。甲状腺功能异常组为甲状腺功能异常，伴或不伴有甲状腺自身抗体阳性;AITD组为甲状腺功能异常且有甲状腺自身抗体阳性者;甲状腺自身抗体阳性组为任何一种甲状腺自身抗体升高者。

1.4Meta分析方法

采用RevMan 5.3软件、Stata软件进行Meta分析。①效应量选择：运用二分类变量，计算各项研究文献中斑秃组与健康对照组甲状腺功能异常、AITD、甲状腺自身抗体阳性人数的比值比（OR），用95%可信区间（CI）表示。②异质性检验：应用χ2检验对文献数据进行异质性检验，如果文献数据间不存在异质性（P>0.05），则选择固定效应模型进行下一步的统计分析;如果文献数据间存在异质性（P<0.05），则选择随机效应模型进行下一步的统计分析。分别计算各项研究文献中斑秃病例组和健康对照组AITD及甲状腺自身抗体阳性OR值及其95%CI、Z统计量及其概率值。P<0.05为差异有统计学意义。③发表性偏倚分析：用漏斗图进行分析，如果漏斗图显示结果基本对称，则说明可能不存在发表性偏倚。用Stata软件进行Begg’s和Egger检测，若两者P>0.05，说明结果不具有统计学意义，不存在发表偏倚;否则相反。

2结果

2.1文献基本情况

文献筛选流程及结果见图1。入选文献共有29篇，其中以中文发表文献6篇，以英文发表文献23篇，包括中国台湾1篇、美国6篇、英国1篇、西班牙1篇、荷兰1篇、保加利亚1篇、土耳其1篇、沙特阿拉伯1篇、伊朗1篇、科威特1篇、澳大利亚1篇、日本2篇、印度2篇、泰国1篇、蒙古2篇[1`-29]。累计斑秃病人12 571人，健康对照组790 182人。见表1。

2.2Meta分析

纳入的29篇文献中，斑秃组病人12 571人，其中AITD、甲状腺自身抗体和甲状腺功能异常的阳性率分别为0.102%、0.117%和0.093%;健康对照组790 182人，其中AITD、甲状腺自身抗体和甲状腺功能异常的阳性率分别为0.016%、0.084%和0.040%。斑秃组与健康对照组相比较，甲状腺自身抗体阳性率差异有统计学意义（U=19.000，P<0.01），AITD和甲狀腺功能异常阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。纳入的文献中有12篇为病例对照研究，Meta分析显示，AITD组总体OR=3.48（Z=4.37，P<0.01，95%CI=1.99～6.10），异质性检验χ2=2.22，df=2（P=0.33），I2=10%，表示各文献之间同质性较好，适合进行固定效应模型Meta分析（图2）;甲状腺自身抗体阳性组总体OR=5.28（Z=11.85，P<0.01，95%CI=4.01～6.95）;异质性检验χ2=10.70，df=8（P=0.22），I2=25%，表示各文献间的同质性较好，适合固定效应模型Meta分析（图3）;甲状腺功能异常组总体OR=3.92（Z=2.42，P=0.02，95%CI=1.30-11.86），异质性检验χ2=14.68，df=2（P=0.000 6），I2=86%，表示各文献之间异质性过高，但因文献数量过少，仅为3篇，暂不能明确异质性来源。故本文放弃斑秃与甲状腺功能异常相关性的Meta分析。

2.3Meta回归分析异质性来源

应用Meta回归分析方法检测甲状腺自身抗体阳性组异质性来源，结果显示各文献结果之间的差异与斑秃组人数有关（P=0.047）。见表2。本文因AITD组纳入文献数量较少，故未行Meta回归分析。

2.4发表偏倚

甲状腺自身抗体阳性组以OR值的对数和对数的标准误分别作为纵坐标和横坐标绘制漏斗图，各研究在总体OR值两侧分布基本对称（图4）;共纳入9篇文献，经Egger检验不存在发表偏倚（P=0.481）。因AITD组纳入文献数量较少，故未行发表偏倚检测。

3讨论

斑秃的病因尚不完全清楚，可能与遗传、自身免疫、环境因素等有关。近年来有研究显示，自身免疫在斑秃的发病中起主要作用[30`-31]，而AITD是最常见的自身免疫性疾病，因此本文对斑秃与甲状腺自身免疫之间的相关性进行了研究。

本文共纳入29篇文献，其中12篇为病例对照研究，获取的数据共分为3组：甲状腺功能异常组、AITD组和甲状腺自身抗体阳性组，其中甲状腺功能异常组因异质性过大、文献数量过少而放弃分析。结果显示，斑秃组甲状腺自身抗体阳性率高于健康对照组，差异有统计学意义，提示斑秃与甲状腺自身免疫具有相关性。

有研究认为发表偏倚会显著影响Meta分析的效力[32]。本文研究虽然甲状腺自身抗体阳性组纳入文献的数量较少，仅为9篇，但无论是漏斗图还是Egger统计学检验，结果均表明纳入的9篇文献不存在显著性发表偏倚。Meta回归分析结果显示，斑秃组样本量对斑秃与甲状腺自身抗体相关性的影响具有显著性。出现这种结果的原因可能是：纳入文献中斑秃组样本量最大者仅有152例，而人群中甲状腺自身抗体的阳性率较低，想要获得比较可信的结果，需要有更大的样本量。因此，应谨慎理解本文中Meta分析的相关性结果。

目前有研究发现，与斑秃并发的甲状腺疾病中甲状腺功能减退最为常见[1]。甲状腺功能减退可影响毛发的质地并引起毛发脱落，可能由于甲状腺功能减退引起机体代谢降低，处于静止期的毛发增加，转化为生长期的速度减慢甚至转化失败，从而引起脱发[33]。由于不是所有的甲状腺功能减退病人都有脱发，因此，甲状腺激素对毛发的影响可能还受局部因素和其他激素的影响。部分斑秃病人检测到了甲状腺自身抗体，尽管当时没有明显甲状腺疾病，但将来发生甲状腺功能不全的风险将会增加[15]。

综上所述，斑秃与甲状腺自身免疫具有相关性，对斑秃病人筛查甲状腺自身抗体具有必要性。但本研究具有局限性，一是纳入的研究样本量较小，影响了结果的可靠性;二是缺乏职业、种族、饮食、精神等潜在混杂影响因素信息，对本次分析结果可能会产生一定影响。因此，斑秃与甲状腺自身免疫的相关性有待于更加深入的研究，以找到斑禿的确切致病机制以及根治方法。

[参考文献]

[1]杨竹生，杨秀敏，金星姬，等. 成人斑秃与甲状腺自身免疫的关系分析[J]. 中华皮肤科杂志， 2015，48（10）：697`-699.

[2]丁俐元. 斑秃患者自身抗体检测及临床分析[D]. 广州：广州中医药大学， 2014.

[3]欧阳莹. 儿童斑秃免疫学发病机制的初步探讨[D]. 重庆：重庆医科大学， 2006.

[4]陈明，潘红梅. 50例婴幼儿斑秃相关因素分析[J]. 中国麻风皮肤病杂志， 2006，22（6）：481`-482.

[5]张杏莲，刘强. 儿童斑秃患者甲状腺抗体及甲状腺功能的研究[J]. 山西医药杂志， 2005，34（4）：315`-316.

[6]罗敏，黄进华，廖朝晖，等. 斑秃118例临床分析[J]. 中华医学美学美容杂志， 2004，10（6）：342`-345.

[7]BIN SAIF G A. Severe subtype of alopecia areata is highly associated with thyroid autoimmunity[J]. Saudi Medical Journal， 2016，37（6）：656`-661.

[8]KURTIPEK G S， CIHAN F G， DEMIRBAS S E， et al. The

2期马超，等. 斑秃与甲状腺自身免疫相关性的Meta分析229

frequency of autoimmune thyroid disease in alopecia areata and vitiligo patients[J]. BioMed Research International， 2015， 2015：1`-4.

[9]NOSO S， PARK C， BABAYA N， et al. Organ specificity in autoimmune diseases： thyroid and islet autoimmunity in alopecia areata[J]. The Journal of Clinical Endocrinology & Meta`-bolism， 2015，100（5）：1976`-1983.

[10]MILLER R， CONIC R Z， BERGFELD W， et al. Prevalence of comorbid conditions and sun`-induced skin cancers in patients with alopecia areata[J]. The Journal of Investigative Dermatology. Symposium Proceedings/the Society for Investigative Dermatology， Inc. and European Society for Dermatological Research， 2015，17（2）：61`-62.

[11]LYAKHOVITSKY A， SHEMER A， AMICHAI B. Increased prevalence of thyroid disorders in patients with new onset alopecia areata[J]. Australasian Journal of Dermatology， 2015，56（2）：103`-106.

[12]DIAZ`-ANGULO S， LOPEZ`-HOYOS M， MUNOZ`-CACHO P， et al. High prevalence of thyroid autoimmunity in patients with alopecia areata and vitiligo： a controlled study[J]. Australasian Journal of Dermatology， 2015，56（2）：142`-143.

[13]LUNDIN M， CHAWA S， SACHDEV A， et al. Gender diffe`-rences in alopecia areata[J]. Journal of Drugs in Dermatology： JDD， 2014，13（4）：409`-413.

[14]HUANG K P， MULLANGI S， GUO Y， et al. Autoimmune， atopic， and mental health comorbid conditions associated with alopecia areata in the United States[J]. JAMA Dermatology （Chicago， Ill.）， 2013，149（7）：789`-794.

[15]BAARS M P， GREEBE R J， POP V J. High prevalence of thyroid peroxidase antibodies in patients with alopecia areata[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology： JEADV， 2013，27（1）： e137`-e139.

[16]CHU S Y， CHEN Y J， TSENG W C， et al. Comorbidity profiles among patients with alopecia areata： the importance of onset age， a nationwide population`-based study[J]. Journal of the American Academy of Dermatology， 2011，65（5）：949`-956.

[17]GOH C， FINKEL M， CHRISTOS P J， et al. Profile of 513 patients with alopecia areata： associations of disease subtypes with atopy， autoimmune disease and positive family history[J]. Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology， 2006，20（9）：1055`-1060.

[18]SEYRAFI H， AKHIANI M， ABBASI H， et al. Evaluation of the profile of alopecia areata and the prevalence of thyroid function test abnormalities and serum autoantibodies in Iranian patients[J]. BMC Dermatology， 2005，5（1）：1`-5.

[19]KURTEV A， ILIEV E. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with alopecia areata[J]. International Journal of Dermatology， 2005，44（6）：457`-461.

[20]NANDA A， ALSALEH Q A， FOWZIA AL`-HASAWI， et al. Thyroid function， autoantibodies， and hla tissue typing in children with alopecia areata[J]. Pediatric Dermatology， 2002，19（6）：6.

[21]YANO S， IHN H， NAKAMURA K， et al. Antinuclear and antithyroid antibodies in 68 Japanese patients with alopecia areata[J]. Dermatology， 1999， 199（2）：191.

[22]SHARMA V K， SIALY R， KUMAR B， et al. Evaluation of thyroid function in North Indians with alopecia areata：response to intravenous injection of 100 micrograms thyrotropin releasing hormone（TRH）[J]. Journal of Dermatology， 1999，26（6）：339`-342.

[23]SHARMA V K， GOUTAM D， BHUSHAN K. Profile of alopecia areata in Northern India[J]. International Journal of Dermatology， 1996，35（1）：22`-27.

[24]PUAVILAI S， PUAVILAI G， CHARUWICHITRATANA S， et al. Prevalence of thyroid`-diseases in patients with alope`-cia`-areata[J]. International Journal of Dermatology， 1994，33（9）：632`-633.

[25]LEWISKI A， BRONIARCZYKDYLA G， SEWERYNEK E， et al. Abnormalities in structure and function of the thyroid gland in patients with alopecia areata[J]. Journal of the American Academy of Dermatology， 1990，23（1）：768`-769.

[26]KORKIJ W， SOLTANI K， SIMJEE S， et al. Tissue`-specific autoantibodies and autoimmune disorders in vitiligo and alopecia areata：a retrospective study[J]. Journal of Cutaneous Pathology， 1984，11（6）：522`-530.

[27]FRIEDMANN P S. Alopecia areata auto`-immunity[J]. British Journal of Dermatology， 1981，105（2）：153`-157.

[28]VIVIER A D， MUNRO D D. Alopecia areata， autoimmunity， and Down’s syndrome[J]. BMJ， 1975，1（5951）：191`-192.

[29]VIVIER A D， MUNRO D D. Alopecia areata and mongolism[J]. Proceedings of the Royal Society of Medicine， 1974，67（7）：596`-596.

[30]ISLAM N， LEUNG P S， HUNTLEY A C， et al. The autoimmune basis of alopecia areata： a comprehensive review[J]. Autoimmunity Reviews， 2015，14（2）：81`-89.

[31]楊竹生，林麟. 自身反应性T细胞与斑秃[J]. 国际皮肤性病学杂志， 2006，32（6）：362`-364.

[32]SUTTON， J A. Empirical assessment of effect of publication bias on meta`-analyses[J]. BMJ， 2000，320（7249）：1574`-1577.

[33]THOMAS E A， KADYAN R S. Alopecia areata and autoimmunity：a clinical study[J]. Indian Journal of Dermatology， 2008，53（2）：70`-74.