菊花水提物的质量控制成分筛选及其网络药理学作用研究

韩星 李雪岩 杨海洋 江晓泉 温浩然 冀艳华 汪国鹏 刘洋

中圖分类号 R285 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）23-3258-08

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.23.16

摘 要 目的：基于多成分代谢筛选菊花的质量控制成分，并研究其网络药理学作用。方法：制备菊花水提物样品溶液。选取1只大鼠，腹腔麻醉后取其空肠段灌流菊花水提物，采用双灌流采血法收集血浆样品1;另选3只大鼠灌胃菊花水提物，采用腹主动脉采血法收集血浆样品2。采用超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法分析菊花水提物及血浆样品成分，并鉴定菊花水提物经代谢后的原型入血成分。采用中药系统药理学数据库及分析平台（TCMSP）和Swiss Target Prediction数据库检索筛选原型入血成分的核心靶点，并利用DAVID数据库对核心靶点的相关通路进行富集，再根据拓扑参数筛选出质量控制成分，并采用Cytoscape 3.7.1 软件分析菊花质量控制成分的药理作用。结果：经UPLC-MS/MS分析后，菊花水提物中共鉴定27个化合物，其中鉴定出原型入血成分共12个。经网络药理学分析后共确定7个质量控制成分，分别是大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田蓟苷、芹菜素、橙皮素、金合欢素，其可通过作用于代谢通路、癌症相关通路、信号转导相关通路、脂肪细胞脂解调控作用通路等治疗癌症、心脑血管疾病、神经疾病等。结论：本研究筛选了菊花水提物的可能质量控制成分，并通过网络药理学初步明确其药理作用，可为菊花药材的利用提供新的思路。

关键词 多成分代谢;网络药理学;质量控制成分;菊花水提物;药理作用

Study on Quality Control Components in Water Extract of Chrysanthemum morifolium and Network Pharmacology Effects

HAN Xing1，LI Xueyan1，YANG Haiyang1，JIANG Xiaoquan1，WEN Haoran1，JI Yanhua1，WANG Guopeng2，LIU Yang1（1.College of TCM， Beijing University of TCM， Beijing 102488， China;2.Zhongcai Health （Beijing） Biological Technology Development Co.， Ltd.， Beijing 101503， China）

ABSTRACT   OBJECTIVE： To screen the quality control components of Chrysanthemum morifolium based multiple component metabolism， and study its network pharmacology effect. METHODS： The water extract of C. morifolium was prepared. A total of one rats were selected， water extract of C. morifolium was perfused in jejunum segment after abdominal anesthesia; plasma sample 1 was collected by double perfusion collection. Other 3 rats were given water extract of C. morifolium intragastrically， and plasma sample 2 was collected by abdominal aorta blood collection. UPLC-MS/MS was used to analyze water extract of C. morifolium and plasma sample component， and prototype blood-entry component in water extract of C. morifolium was identified after metabolism. TCMSP and Swiss Target Prediction database were used to screen the core target of prototype blood-entry component. DAVID database was used to enrich the related pathways of core target. The quality control components were screened according to topological parameters. Cytoscape software was used to analyze pharmacological effect of quality control components of C. morifolium. RESULTS： After UPLC-MS/MS analysis， 27 compounds were identified in water extract of C. morifolium， among which there were 12 prototype blood-entry components. After network pharmacology analysis， 7 quality control components were identified， i.e. cosmosiin， apigenin-7-O-glucuronide， luteolin， tilianin， apigenin， hesperetin， acacetin. It was possible to treat cancer， cardiovascular and cerebrovascular diseases， and neurological diseases by acting on metabolic pathway， cancer related pathway， signal transduction related pathway， adipocyte lipolysis regulatory pathway， etc. CONCLUSIONS： The study screen the possible quality control components of water extract of C. morifolium. The theoretical pharmacological effect of it can be clarified through network pharmacology， which can provide a new idea for the utilization of C. morifolium.

KEYWORDS   Multiple component metabolism; Network pharmacology; Quality control component; Water extract of Chrysanthemum morifolium; Pharmacological effect

中药的化学成分复杂，具有多成分、多靶点的特点，其代谢产物丰富，故很难控制中药的质量。目前，为了保证中药的安全性和有效性，指纹图谱和筛选代表性成分是常用的两种方法[1]。现行的2015年版《中国药典》中多以1种或几种指标成分含量的高低来评价中药质量的优劣，但很多成分既缺乏专属性，也没有生物活性，无法应用于实际临床研究[2]。对于中药的质量评价来说，最关键的是要找到与该中药药效相关联的成分，才能从根本上控制中药的质量。中药成分复杂，但并不是每种成分都能发挥药效作用，药物经口服后，其活性成分或次级代谢物最终均会进入血液，并作用于靶点，因此，进入血液的成分才可能是潜在的药效物质。

菊花为菊科植物菊（Chrysanthemum morifolium Ramat.）的干燥头状花序，具有散风清热、平肝明目、清热解毒的功效[3-4]。菊花中含有多种黄酮类化合物、多酚类化合物、挥发油、氨基酸等，现代药理研究表明，菊花对心血管疾病具有较好的治疗效果，同时还具有抗氧化、抑菌、抗肿瘤、抗炎等作用[5-6]。由于菊花的化学成分复杂，在不同標准和文献中对其质量评价的指标性成分选择具有多样化，有的选用总黄酮和总挥发油，有的选择黄酮或酚酸类成分，但是却没有提及将入血成分作为质量控制成分[7-8]。网络药理学从整体考虑药物与疾病的相关性，强调从药物、靶点、疾病间相互作用的系统性和整体性出发，反映中药的多成分-多靶点作用关系[9-11]。由于中药的代谢情况复杂，多成分代谢是动物体内代谢研究最理想的分析方法[12]。本研究以菊花为研究对象，采用多成分代谢方法和超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）法鉴定菊花原型入血成分，黄酮类化合物和有机酸类化合物是菊花的主要化学成分，且在临床应用中具有多种药理活性[6]，故本研究选择菊花中常见的黄酮类及有机酸类化合物作为对照品进行分析，结合网络药理学构建“菊花原型入血成分-核心靶点-通路”网络，筛选出菊花的质量控制成分，并进行其网络药理学作用分析。

1 材料

1.1 仪器

UltiMate 3000超高效液相色谱仪（美国赛默飞世尔科技公司）;BT-100-1F蠕动泵、LSP02-1B注射泵（保定兰格恒流泵有限公司）;电热恒温水浴锅（北京科伟永兴仪器有限公司）;涡旋机（海门市其林贝尔仪器制造有限公司）;BSA124S万分之一天平（德国赛多利斯科学仪器有限公司）。

1.2 药品与试剂

菊花药材（产地：河南安阳，批号：2017110657）购自河北林生生物科技有限公司，经北京中医药大学中药学院鉴定教研室王晶娟副教授鉴定为真品;1，3-O-二咖啡奎宁酸（批号：111717-201402，纯度：94.5%）、4，5-O-二咖啡奎宁酸（批号：111894- 201102，纯度：94.1%）、木犀草素（批号：111520-201605，纯度：99.6%）、田蓟苷（批号：18081445，纯度：98.0%）、芹菜素（批号：111901- 201603，纯度：99.2%）、咖啡酸（批号：110885-201703，纯度：99.7%）、绿原酸（批号：110753-201817，纯度：96.8%）、槲皮苷（批号：111538-201606，纯度：90.6%）、香叶木素（批号：111788-200801，纯度：95.7%），上述对照品均购自中国食品药品检定研究院;3，5-O-二咖啡酰奎宁酸（批号：Y24N8Y49009，纯度：≥98.0%）、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷（批号：Z18A7Z13273，纯度：≥98.0%）、圣草酚（批号：Y19S9H70757，纯度：≥98.0%）、橙皮素（批号：C03F6Y1，纯度：≥98.0%）、金合欢素（批号：C12O8Q45551，纯度：≥98.0%），上述对照品均购自上海源叶生物科技有限公司;大波斯菊苷（批号：18081541，纯度：≥98.0%）、香叶木素-7-O-葡萄糖苷（批号：Y25D6H8203，纯度：≥96.0%），上述对照品均购自上海同田生物技术股份有限公司;乙腈、甲醇、甲酸为色谱纯，水为纯净水。

1.3 动物

SD大鼠，♂，SPF级，体质量200～250 g，购自斯贝福（北京）生物技术有限公司，实验动物生产许可合格证号：SCXF（京）20150015。本研究已通过北京中医药大学伦理部的伦理审批。实验前将大鼠置于昼夜节律光照条件下，自由进食进水，适应性饲养7 d。

2 方法

2.1 菊花水提物与菊花对照品的制备

2.1.1 菊花水提物的制备 取菊花药材1 g，加入100 mL蒸馏水回流1 h，放冷后过0.22 µm滤膜，弃粗滤液，即得菊花水提物供试品溶液。

2.1.2 菊花各成分对照品溶液的制备 分别取“1.2”项下菊花的对照品适量，分别用甲醇超声（功率：200 W，频率：40 kHz）溶解，再用0.22 µm滤膜过滤，即得相应对照品溶液。

2.2 色谱与质谱条件

2.2.1 色谱条件 色谱柱：CORTECS UPLC T3（100  mm×2.1 mm，1.6 µm）;流速：0.3 mL/min;流动相：0.1%甲酸（A）-乙腈（B），梯度洗脱（0～1 min，95%→95%A;1～20 min，95%→5%A;20～21 min，5%A;21～21.1 min，5%→95%A;21.1～22 min，95%A）;进样量：5 µL;检测波长：190～400 nm[二极管阵列检测器（DAD）];柱温：40 ℃。

2.2.2 质谱条件 电喷雾电离源;正、负离子检测模式;扫描范围：质荷比（m/z）100～1 500;喷雾电压： +3.5 kV（正离子模式），+3.0 kV（负离子模式）;鞘气体积流量：35 arb;辅助气体积流量：10 arb;辅助气温度：250 ℃;离子传输管温度：300 ℃;扫描模式：Full MS/dd-MS2，Full MS分辨率：70 000，dd-MS2分辨率：17 500;碰撞能：20、30、40 eV。

2.3 菊花成分分析

取“2.1”项下菊花水提物和对照品溶液，按“2.2”项下色谱与质谱条件进样，采用Xcalibur软件（网址为https：//thermo-xcalibur.updatestar.com/）分析各成分峰的分子离子和碎片离子信息，结合相关文献以及对照品对菊花水提物的化学成分进行鉴定。

2.4 菊花多成分代谢分析

取禁食12 h大鼠（不禁水）4只，腹腔麻醉，腹主动脉采血用于补充手术过程中损失的血液。另取1只同样禁食大鼠腹腔麻醉，选取约10 cm空肠段作为供试肠段，结扎肝门静脉和实验用肠段以外的血管;用生理盐水冲洗肠段后，在肠段灌流250 mL菊花水提物;小心剖离颈静脉后插入静脉留置针，进行颈静脉输血肠系膜静脉采血，连续采血2 h，作为血浆样品1[12]。同时用传统方法进行佐证，取3只大鼠进行菊花水提物灌胃（4 mL）处理，0.5 h后于腹主动脉采集血液，作为血浆样品2。收集后的血液经离心（4 000 r/min）后取上清液1.5 mL，分別加3倍甲醇沉淀蛋白，涡旋1 min，再放置5 min后10 000 r/min离心10 min，取上清液用氮气罐吹干后再用1.5 mL甲醇复溶，过0.22 μm滤膜，按“2.2”项下色谱与质谱条件进样，分析菊花原型入血成分。

2.5 原型入血成分核心靶点的收集

将“2.4”项下得到的菊花原型入血成分代入中药系统药理学数据库与分析平台（TCMSP）数据库（网址为http：//lsp.nwu.edu.cn/tcmsp.php）和Swiss Target Prediction数据库（网址为http：//www.swisstargetprediction.ch/），收集并整理原型入血成分所对应的靶点信息。TCMSP数据库是一个全面的中药成分系统药理学数据库，用于查询作用靶点等信息[13];Swiss Target Prediction数据库是根据反向药效团匹配方法来预测原型入血成分的活性成分靶标[14-15];基于此，笔者将每个成分对应靶点排名前20的作为关键靶点，再将原型入血成分和关键靶点通过Cytoscape 3.7.1软件构建“原型入血成分-关键靶点”网络图，再以度值的2倍中位数为卡值，将符合条件的关键靶点作为核心靶点。

2.6 “原型入血成分-核心靶点-通路”网络图的构建

DAVID数据库（网址为https：//david.ncifcrf.gov/）是一个生物信息数据库，将生物学数据和分析工具整合为一体，可用于京都基因与基因组百科全书（KEGG）和基因功能（GO）的通路富集分析[16]。将“2.5”项下筛选的核心靶点带入到DAVID数据库进行通路富集分析，选择满足P<0.01的通路进行分析[17]，并用Cytoscape 3.7.1软件构建“原型入血成分-核心靶点-通路”网络图。在网络中，节点表示化合物、靶点或通路，每条边表示不同节点之间的相互作用关系，一个节点的度值表示网络中和节点相连的路线的条数，度值越大表明该节点越重要;介度中心数考虑了节点对信息流的控制力，该参数表示经过一个节点的最短路径数越多，这个节点越重要;接近中心性表示节点与网络中其他所有节点联系的密切程度的最短路径距离平均值的倒数，该值越大则与其他节点联系越紧密[18-19]。

2.7 菊花质量控制成分的网络药理学作用分析

基于“2.6”项下得到的“原型入血成分-核心靶点-通路”网络图，用Analyze Network功能计算该网络图各节点的拓扑参数，以节点连接度、接近中心性和介度中心数的中位数为卡值，选取同时满足3个卡值的成分作为菊花的质量控制成分，再采用Cytoscape 3.7.1软件进一步构建“质量控制成分-核心靶点-通路”网络，并研究菊花质量控制成分的网络药理学作用。

3 结果

3.1 菊花成分分析结果

经UPLC-MS/MS分析后，菊花对照品的总离子流图见图1。菊花水提物在正、负离子模式下的总离子流图见图2。

结合图1和图2及相关参考文献[12，20-22]，共鉴定出27个化合物，其中有23个黄酮类化合物和4个有机酸类化合物。其中，化合物2、4、5、12～14、16～19、21～23、25～27是通过与菊花对照品对比鉴定得出，其余化合物均与参考文献对比鉴定得出，其他未知成分还有待进一步鉴别。菊花水提物中各化合物的具体信息见表1。

3.2 菊花水提物的多成分药物代谢分析

将血浆样品1和血浆样品2与菊花水提物中成分进行对比分析，明确原型入血成分。血浆样品1中共鉴定得到5个原型入血成分;血浆样品2中共得到10个原型入血成分。结合这2种代谢方法分析后确定，菊花水提物经各部位代谢后共有12个原型入血成分，分别为咖啡酸、1，3-O-二咖啡奎宁酸、3，5-O-二咖啡奎宁酸、大波斯菊苷、4，5-O-二咖啡奎宁酸、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、圣草酚、木犀草素、田蓟苷、芹菜素、橙皮素和金合欢素。菊花水提物中原型入血成分的总离子流图见图3。

3.3 菊花水提物中原型入血成分的核心靶点分析

将菊花水提物经代谢后的12个原型入血成分带入TCMSP数据库和Swiss Target Prediction数据库后，收集并整理原型入血成分所对应的靶点信息，去重后共计获得154个靶点。用Cytoscape 3.7.1软件构建原型入血成分-靶点网络，再以度值的2倍中位数为卡值，共筛选到23个核心靶点，如肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素2（IL-2）、前列腺素环氧合酶2（PTGS2）。

3.4 “原型入血成分-核心靶点-通路”网络图构建

在“原型入血成分-核心靶点-通路”网络图中，共110个节点、290条边。“原型入血成分-核心靶点-通路”网络图见图4。

3.5 菊花质量控制成分的网络药理学作用分析

采用Cytoscape 3.7.1 软件中的Analyze Network功能计算“原型入血成分-核心靶点-通路”网络图中110个节点的拓扑参数，以节点连接度、接近中心性和介度中心数的中位数3、0.385 2、0.002 5为卡值选取同时满足3个卡值的化合物作为菊花的质量控制成分，结果，共筛选出大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田蓟苷、芹菜素、橙皮素、金合欢素7个化合物作为菊花的质量控制成分。

利用Cytoscape 3.7.1软件对7个质量控制成分对应的靶点与通路进行整合，构建“质量控制成分-核心靶点-通路”网络图，见图5。7个质量控制成分可作用于21个核心靶点（23个核心靶点中有2个靶点与质量控制成分不相关，故剔除），涉及相关通路75条。度值排名前5的靶点有磷脂醇-3-激酶（PIK3CG）、表皮生长因子受体（EGFR）、TNF、PTGS2和IL-2，度值越大说明该节点越关键。将上述核心靶点进行文献验证，结果表明，PIK3CG编码蛋白属于磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K） 的亚型，可用于治疗慢性支气管炎和冠心病等[23-24];EGFR、TNF、IL-2、PTGS2均可参与炎癥反应，可发挥抗炎、抑菌、抗肿瘤等作用[25-27]。通路的富集结果显示，质量控制成分的关键靶点主要与代谢通路（如氮素代谢）、癌症相关通路（如前列腺癌）、细胞生长分化增殖通路（如T细胞受体信号通路、PI3K信号通路）、脂肪调控作用通路（如脂肪细胞脂解调节信号通路）、神经调节相关通路（如蛋白酪氨酸激酶受体信号通路）等有关。由此推测菊花中的质量控制成分理论上在治疗癌症、心脑血管疾病、神经疾病等方面有一定的功效，同时会发挥抗炎、促进代谢等作用。

4 讨论

目前，多数研究中药或中药复方的代谢情况，仅反映了药物在血浆、胆汁、尿液及粪便的最终代谢情况，未能反映药物在每个部位的代谢情况。而多成分代谢的在体动物实验代谢研究是最理想的具体代谢部位研究方法[12]，本研究以在体动物实验为基础，将在体动物实验结合灌流和输血技术，在代谢部位长时间、高含量获得多成分代谢样品，探究了多成分体内动态代谢情况，更加真实地反映了其在体内的吸收代谢轮廓。该方法基于原型入血成分是潜在的药效物质，不仅可以排除中药中大量无效成分的干扰，锁定绝大部分药效成分，而且能够明确各成分的代谢变化规律。

关键靶点的通路富集分析发现，菊花能影响不同功能的通路。信号转导相关通路如PI3K/蛋白激酶信号通路与心脑血管疾病和细胞分化功能有关，经文献[6]验证菊花具有舒张血管、改善心肌缺血及心肌缺血再灌注、抗心律失常和降血压、降血脂等作用。关键靶点作用于脂肪细胞脂解通路和代谢通路，其机制可能与通过增加肝中的过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR），调节与脂代谢相关的靶基因肝细胞固醇调节元件结合蛋白（SREBP-1c）、脂肪酸合成酶（FAS）、脂蛋白脂肪酶（LPL）等的表达以及增加肝的抗氧化作用有关[28]。菊花对前列腺癌有一定的抑制作用，研究表明菊花中的抗癌物质主要为木犀草素和芹菜素等，主要通过抑制肿瘤细胞增长和促进肿瘤细胞凋亡来抑制癌症[29]。

综上所述，本文最终确定大波斯菊苷、芹菜素-7-O-葡萄糖醛酸苷、木犀草素、田蓟苷、芹菜素、橙皮素、金合欢素7个成分为菊花质量控制成分，并基于网络药理学分析其药理作用，以期为菊花药材的利用提供新的思路。

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（收稿日期：2019-07-01 修回日期：2019-09-15）

（编辑：唐晓莲）