阿帕替尼治疗12例晚期肺癌的近期疗效评价

李超群　王秀明　朱凌燕

[摘要] 目的 评价阿帕替尼治疗晚期肺癌的近期临床效果。 方法 回顾性分析2017年6月～2018年10月芜湖市第二人民医院收治的12例晚期肺癌并采用阿帕替尼治疗患者的临床资料，每4周为1周期，评价临床疗效，记录不良反应并指导防治，连续评价3周期。 结果 1周期后疾病控制率为91.67%，2周期时疾病控制率为63.64%，3周期时疾病控制率为42.86%，不良反应中以蛋白尿和痰中带血最常见，以痰中带血最严重。 结论 阿帕替尼治疗晚期肺癌近期效果显著，随着治疗时间延长，效果呈下降趋势。不良反应一般可耐受，值得临床推广。

[关键词] 阿帕替尼;晚期肺癌;抗血管生成;临床疗效;不良反应

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）06（b）-0137-04

Evaluation of short-term efficacy of Apatinib in the treatment of 12 patients with advanced lung cancer

LI Chaoqun   WANG Xiuming   ZHU Lingyan

Department of Oncology， the Second People′s Hospital of Wuhu， Anhui Province， Wuhu   241000， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer. Methods The clinical data of 12 patients with advanced lung cancer treated with Apatinib from June 2017 to October 2018 in Second People′s Hospital of Wuhu were retrospectively analyzed， 4 weeks for one cycle. The clinical efficacy was evaluated， adverse reactions were recorded， prevention and treatment were guided， and 3 consecutive cycles were evaluated. Results The disease control rate was 91.67% after one cycle， 63.64% at two cycles and 42.86% at three cycles. Proteinuria and blood in sputum were the most common adverse reactions， and blood in sputum was the most serious. Conclusion The short-term efficacy of Apatinib in the treatment of advanced lung cancer is remarkable. With the prolongation of treatment time， the efficacy shows a downward trend. Adverse reactions are generally tolerable and worthy of clinical promotion.

[Key words] Apatinib; Advanced lung cancer; Anti-angiogenesis; Clinical efficacy; Adverse reactions

近年来，肺癌的发病率和死亡率在我国迅速攀升，严重威胁着人民健康。随着影像学检查和生物标志物检查的推广，早期肺癌发现较前增多[1-3]，但仍有超过70%的肺癌患者首次发现时已进入晚期而失去手术机会[4]，其5年生存率仅为4%～17%[5]。目前晚期肺癌主要以内科治疗为主，包括化疗、放疗、分子靶向治疗和免疫治疗等多种综合治疗。然而，常规的化疗和放疗对晚期肺癌疗效并不显著，且患者耐受性差，免疫治疗因价格昂贵限制其在临床普及[6]。分子靶向治疗因其疗效确切，价格适中已经在临床治疗实践中得到普遍推广。2014年由江苏恒瑞医药股份有限公司生产的小分子抗血管生成新药阿帕替尼（Apatinib）批准上市（国药准字H20140103，规格：0.25 g），作为我国首个自主研发的分子靶向药物主要用于一、二线治疗失败的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌，其治疗效果令人鼓舞[7]。随着治疗的推广和深入，阿帕替尼在其他实体肿瘤中的探索性治疗也逐渐增多，一些多线治疗失败的晚期肺癌、晚期肝癌、晚期乳腺癌等实体肿瘤应用阿帕替尼治疗也取得满意的效果[8-9]。本研究选择芜湖市第二人民医院（以下简称“我院”）收治的晚期肺癌患者，经过多种治疗方案无效后口服阿帕替尼治疗，现将疗效报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017年6月～2018年10月我院收治的12例晚期肺癌患者，其中2例通过手术切除后病理检查确诊，术后出现远处转移;7例通过肺穿刺活检病理确诊;1例通过胸腔镜肺活检病理确诊;1例通过纤维支气管镜针吸活检病理确诊;1例通过胸水脱落细胞病理检查联合PET-CT检查确诊。所有病例均经过多种治疗方案无效后开始口服阿帕替尼。其中男9例，女3例;年龄51～80岁，中位年龄64岁;腺癌8例，鳞癌4例;合并骨转移7例，淋巴结转移3例，肺内转移2例，胸膜转移2例，脑转移2例，肝转移1例，肾上腺转移1例。1例既往有宫颈癌手术史，1例既往有早期食道癌、胃癌内镜下治疗史，1例合并右侧蝶窦上皮性恶性肿瘤。入组病例中合并慢支肺气肿2例，合并高血压1例。纳入标准：①有确切病理诊断;②病理分期为Ⅳ期;③所有患者有按RECIST标准评价疗效的客观测量病灶[10];④预计生存期>3个月。排除标准：⑤有咯血、栓塞及压迫等肿瘤急症;②合并严重的心脑血管疾病，如急性心肌梗死、急性心力衰竭、急性呼吸衰竭、大面積脑梗死等。本研究经医院医学伦理委员会批准，所有患者和/或家属均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方案

所有病例均口服阿帕替尼，其中4例剂量为250 mg/d，8例为500 mg/d，每天口服药物直至疾病评价为进展或出现不能耐受的不良反应时停药。采用住院、门诊、电话随访相结合的方式对患者整个治疗过程进行观察，期间检测并记录患者肝、肾功能，血常规，尿常规，肿瘤标志物，CT等影像学检查评价肿瘤变化，记录患者用药期间出现的不良反应，并指导其防治。

1.3 评价方法

每4周为1周期，根据影像学检查及临床症状评价一次，连续评价3周期。3周期后根据患者病情如若有效，则继续服药，但不纳入本次研究。依据实体肿瘤的疗效评价标准（RECIST）评价疗效，分别为完全缓解（complete remission，CR），部分缓解（partial remission，PR），稳定（stable disease，SD），进展（progressing disease，PD），以[（CR+PR）/总例数]×100%描述客观缓解效率（objective remission rate，ORR），以[（CR+PR+SD）/总例数]×100%描述疾病控制率（disease control rate，DCR）。采用美国国立卫生研究院常见不良反应事件标准进行治疗过程中的评价及防治[11]。

2 结果

2.1 疗效评价

1周期时11例疗效为SD，1例因疾病进展死亡;2周期时7例疗效评价为SD，4例疗效评价为PD，其中3例停药，1例因疾病进展死亡;3周期时3例疗效评价为SD，4例疗效评价为进展而停药。3周期后只有3例患者继续服药，不纳入本次研究。见表1。

2.2 不良反应

3例出现尿蛋白，均经积极治疗后好转;3例痰中带血，其中1例短暂停药并对症治疗后好转继续服药，另2例选择停药;2例因乏力、纳差给予对症治疗后好转，其中1例减量为250 mg/d继续服药;1例出现血小板减少，1例出现高血压均经积极治疗后好转;1例因腹瀉短暂停药并对症治疗后好转继续服药。所有病例不良反应中以蛋白尿和痰中带血最常见，约占总不良反应的50%。

3 讨论

随着我国吸烟人群的年轻化和人口老年化以及环境污染等综合因素的影响，肺癌的发病率和死亡率在所有恶性肿瘤中已经长期占据首位[12]。大部分肺癌首次就诊时已是晚期而失去手术机会，可手术切除的比例约为20%[13]。国内目前晚期肺癌的治疗主要以化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗及微波消融为主的综合治疗[14-15]，各种治疗之间形成优势互补，发挥协同作用。即便如此，晚期肺癌的生存期也没有明显延长，因此提高近期治疗效果，改善生活质量对晚期肺癌患者至关重要。根据NCCN指南推荐，目前非小细胞肺癌的一线化疗方案为含铂类药物的联合化疗。根据临床经验，一旦一线治疗方案失败，二线和三线治疗方案结果也不够理想，肿瘤会迅速进展至晚期，此时一般选择化疗联合放疗等多种治疗，但患者经过多线治疗失败后大部分老年人耐受性较差。因此对晚期肺癌患者来说探寻一种药效明显，不良反应轻，耐受性好的治疗方案迫在眉睫。

近年来，以切断肿瘤新生血管形成为目的的抗血管生成药物治疗已渐渐开展，并获得很好的疗效，其中代表性药物有贝伐珠单抗和重组人血管内皮抑素，已经成为治疗晚期肺癌的重要补充手段[16]。多项研究表明在晚期非小细胞肺癌中利用贝伐珠单抗和培美曲塞联合治疗，患者耐受性好，能明显提高患者的无进展生存，使患者获益[17-19]。同时这也提示抗血管生成药具有良好的应用前景。阿帕替尼是国内首个完全拥有自主知识产权的口服小分子抗血管生成新药，可以单纯性结合并切断肿瘤血管形成过程中的血管内皮生长因子（VEGF）/血管内皮生长因子受体（VEGFR）信号通路，阻断下游信号通路的激活，从而阻止新生血管形成，达到抑制肿瘤的生长和迁移的目的[20-21]。因为这一信号通路在大部分实体肿瘤生长过程中都存在并发挥作用，所以阿帕替尼也具有广泛的抗肿瘤生长的特点[22]。徐芳[23]在一项关于阿帕替尼联合多西他赛化疗的研究中发现该方案能明显提高晚期肺癌的疾病缓解率及控制率。Zhang等[24]在另一项回顾性研究中也得到相似结果。同期研究表明，阿帕替尼在肝癌、乳腺癌等实体肿瘤中均取得良好的抗肿瘤效果[8-9，25-26]。

本研究提示阿帕替尼作为晚期肺癌多线治疗失败后的补充治疗，也取得较好的临床疗效。1周期时有11例疗效评价为SD，疾病控制率为91.67%，2周期时疾病控制率为63.64%，3周期时时疾病控制率为42.86%，随着时间推移控制率呈下降趋势。所有病例中疗效评价无CR和PR，可能与纳入研究的病例数较少有关，临床疗效还有待更多临床病例进一步论证。

本研究还提示阿帕替尼的不良反应主要有蛋白尿、痰中带血、乏力、血小板减少、高血压、腹泻。所有病例中，只有2例因为痰中带血而停药。其余所有病例均经积极地对症治疗或药物减量后好转，这也提示阿帕替尼不良反应大部分患者均可耐受。李芳芳等[27]报道提示口服750 mg/d阿帕替尼后患者肝功能受损严重，后期也是通过药物减量达到可耐受水平，但药物减量后对疾病本身治疗效果是否有影响仍然未知。受限于本研究样本数，目前仅观察到上述6种不良反应。

综上所述，本次研究中通过口服250 mg/d或500 mg/d阿帕替尼对于经过多种治疗方案失败的晚期肺癌近期疗效确切，随着治疗时间推移，临床疗效呈下降趋势，是晚期肺癌的重要补充治疗，也是对阿帕替尼治疗晚期肺癌的初步探索。治疗过程中不良反应主要以蛋白尿为主，多数患者可耐受，其治疗是安全、有效的。当前阿帕替尼治疗晚期肺癌还处于初级探索阶段，诸多问题依然没有定论，如缺乏大样本、多中心的临床统计数据支持;多数用药凭着临床医生的经验用药;是单药治疗还是联合其他治疗，对不同的病理类型疗效如何，该药还未写入肺癌临床治疗指南等。因此，希望在不久将来有更多的临床数据来证实以上疑问，最终让阿帕替尼治疗晚期肺癌更加规范，让更多患者获益。

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