生后早期经气道给予糖皮质激素预防早产儿支气管肺发育不良临床疗效的Meta分析

霍梦月，梅 花，刘春枝，张艳波，张钰恒，新 春

0 引言

支气管肺发育不良(Bronchopulmonary dysplasia，BPD)是早产儿常见的严重肺部疾病之一。近年来，随着围产医学的不断进步，更多早产儿得以幸存，BPD的发病率逐年上升。有报道，BPD的发病率在28周出生早产儿中为24%，在23周出生早产儿中为79%[1]，在美国每年至少新增BPD患者10 000例[2]。BPD不仅会延长患儿机械通气时间及住院时间，增加患儿再入院风险，还可引起严重的远期并发症及神经系统不良预后[3-4]。有研究表明，肺部炎症反应在BPD的发病机制中有着重要作用。糖皮质激素具有很强的抗炎作用，这是其预防和治疗BPD的主要机制。但目前临床上对于BPD的防治多采用肺表面活性物质替代疗法、改变机械通气策略、限制液体、优化营养等措施，对于糖皮质激素用于预防BPD仍存在争议。因此，本文通过检索相关RCT文献进行Meta分析，以评价生后早期经气道给予糖皮质激素预防BPD的有效性及安全性，从而为临床治疗提供理论依据。

1 资料和方法

1.1 文献纳入标准 ①研究目的为评价生后早期经气道给糖皮质激素预防BPD疗效及安全性的随机对照研究；②研究对象为胎龄<32周早产儿；③早产儿被随机分为2组，实验组采用常规治疗及经气道给予糖皮质激素，对照组仅采用常规治疗而不用糖皮质激素；④描述了本次分析中设定的任一项结局指标；⑤中文或英文文献。

1.2 文献排除标准 ①患儿入组前已有BPD、早产儿视网膜病变(Retinopathy of prematurity，ROP)、坏死性小肠结肠炎(Necrotizing enterocolitis，NEC)、脑室内出血(Intraventricular hemorrhage，IVH)、脑室周围白质软化(Periventricular leukomalacia，PVL)、新生儿败血症(Neonatal sepsis)者。②研究对象合并有严重的先天畸形。③非中、英文文献。④经检索全文数据库及联系作者等途径均无法获得全文的文献。⑤设计类型不符合生后早期经气道给予糖皮质激素预防BPD的RCT文献。⑥相关资料及评价指标内容不完整或未正式发表的文献。

1.3 文献检索策略 联合检索中国知网、万方数据库、维普中文科技期刊数据库、中国生物医学文献数据库、中国期刊网全文数据库、PubMed、Medline、Embase、Cochrane Library、科学引文索引(SCI)数据库，检索时间均自建库至2018年10月。中文检索词：糖皮质激素、支气管肺发育不良、临床疗效；英文检索词：Premature infant；Airway；Glucocorticoid；Bronchopulmonary dysplasia；Chronic lung disease；Clinical efficacy。

1.4 文献筛选及数据提取 由2名研究员独立阅读文献，严格按照纳入和排除标准筛选文献及提取数据，如二人对所选文献产生分歧，则由第3人评价决定。提取的主要数据包括：①文献的题目、第一作者、发表年限、出处等；②文献研究对象的一般情况、纳入及排除的标准、例数、随机方法、盲法等；③结局指标，包括BPD的发生率、死亡率，以及相关并发症如ROP、NEC、IVH、PVL、新生儿败血症、需要药物治疗或手术治疗的PDA的发生率，其中BPD的发生率及死亡率为主要结局指标，余为次要结局指标。

1.5 文献质量评估 根据Cochrane系统评价员手册文献质量评价标准进行评价：①随机分配的方法是否正确；②有无分配隐藏；③是否采用盲法；④有无失访或退出，并进行说明；⑤是否有数据缺失；⑥有无其他偏倚来源。

1.6 统计学方法 应用Revman 5.3软件对数据进行Meta分析。对纳入的资料进行异质性分析。当P>0.1、I2≤50%，各研究间无显著异质性，采用固定效应模型分析；P≤0.1、I2>50%，则研究间存在显著异质性，采用随机效应模型分析。对于连续型变量则以均数差(MD)和95%CI表示；对于二分类变量，以比值比(OR)及其95%可信区间CI表示。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献检索结果及一般情况 共检索到565篇文献，其中外文文献457篇，中文文献108篇。经过排除重复发表文献62篇；无法获得全文排除54篇，初步阅读题目、摘要排除文献319篇；通过阅读全文排除非糖皮质激素预防BPD临床疗效111篇，因相关数据不全排除10篇，最终有9篇文献[5-13]纳入研究，包括1 891例患者，其中对照组941例，试验组950例。虽然干预方案，包括干预剂量及给药方式在RCT之间有差异，但总的来说，糖皮质激素治疗的持续时间为3～28 d，类型包括倍氯米松、布地奈德和氟替卡松，给药方式包括计量吸入器、雾化和气道滴注。研究对象的基本资料见表1。干预措施见表2。

2.2 文献质量评价 纳入的9篇文献[5-13]均为RCT，其中6篇文献[5-7，9，12-13]具体描述了随机方法，3篇[8，10-11]未描述；6篇文献[5-7，11-13]提及分配隐藏方法及是否采用盲法，9篇文献[5-13]均无数据缺失，是否存在其他风险偏倚不确定。故9项研究均存在中度偏倚风险。对每项研究进行漏斗图分析，均呈现对称分布，故发表偏倚可能性小。

表1 纳入9项RCT文献的一般情况(例，%)

注：*以中位数表示。 T为试验组；C为对照组；CS：剖宫产；NSD：正常分娩；NA：无相关数据

表2 纳入9项RCT文献的干预措施

2.3 Meta分析

2.3.1 异质性检验 所有异质性检验均为P>0.1，I2<50%，均采用固定效应模式。

2.3.2 BPD发病率 纳入的9篇[5-13]RCT均描述了实验组与对照组患儿BPD的发病率，两组患儿BPD的发病率比较差异有统计学意义(OR=0.54，95%CI：0.44～0.66，P<0.000 01)，见图1。亚组分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患儿分别比较，使用布地奈德及氟替卡松的患儿，两组BPD的发病率比较差异有统计学意义(P<0.05)，使用倍氯米松的患儿，两组BPD的发病率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.3 死亡率 共有7篇[5-6,9-13]RCT报道了患儿住院期间的死亡率，实验组与对照组患儿的死亡率比较差异无统计学意义(OR=1.14，95%CI：0.86～1.51，P=0.36)，见图2。亚组分析，使用布地奈德、倍氯米松及氟替卡松的患儿分别比较，实验组与对照组死亡率差异均无统计学意义(P>0.05)。

2.3.4 并发症 ①ROP发生率:共纳入5项研究[5-6,9,12-13]，实验组与对照组相比，差异无统计学意义(OR=1.06，95%CI：0.83～1.36，P=0.62)。②NEC发生率: 共纳入8项研究[5-7，9-13]，实验组与对照组相比，差异无统计学意义(OR=0.86，95%CI：0.63～1.19，P=0.37)。③新生儿败血症发生率: 共纳入6项研究[5-7，9,12-13]，实验组与对照组相比，差异无统计学意义(OR=1.02，95%CI：0.81～1.28，P=0.89)。④IVH发生率: 共纳入7项研究[6-7，9-13]，实验组与对照组相比，差异无统计学意义(OR=0.97，95%CI：0.73～1.29，P=0.85)。⑤PVL发生率: 共纳入2项研究[10-11]，实验组与对照组相比，差异无统计学意义(OR=1.04，95%CI：0.44～2.48，P=0.93)。见图3～图7。

图1 实验组与对照组BPD发生率比较

图2 实验组与对照组死亡率比较

图3 实验组与对照组ROP发生率比较

图4 实验组与对照组NEC发生率比较

图5 实验组与对照组新生儿败血症发生率比较

图6 实验组与对照组IVH发生率比较

图7 实验组与对照组PVL发生率比较

2.4 敏感性分析 为进一步探求Meta分析结果的稳定性，遂对各指标进行敏感性分析，结果表明，各合并效应量不受单个试验的影响，提示本研究结论稳定。

3 讨论

BPD亦称慢性肺疾病(Chronic lung disease,CLD)，是早产儿常见的慢性呼吸系统疾病。随着极低出生儿及超低出生体重儿存活率的提高，BPD的发病率逐年增加[14-16]。有报道，26～27周早产儿BPD发生率从2009年的50%上升至2012年的55%；胎龄<27周的早产儿在纠正胎龄36周时BPD发生率约为68%[17]。而肺组织持续炎性浸润是早产儿发生BPD的重要危险因素，此外，宫内慢性绒毛膜羊膜炎、生后机械通气、氧气暴露及感染等均可诱发或加重肺部炎症。糖皮质激素具有强大的抗炎作用，能够有效抑制磷酸酯A2表达，并阻断类花生酸、白细胞向炎症部位的黏附与聚集，从而抑制炎症反应，这是其预防及治疗 BPD的最主要机制[18-19]，其他机制还包括促进肺表面活性物质产生，稳定细胞和溶酶体膜，抑制炎症细胞浸润；促进肺部血流灌注；减轻支气管痉挛、肺水肿及肺纤维化，促进肺内气体交换功能，改善肺的顺应性等。

2000年有一项研究将16l例需要机械通气且胎龄<33周、出生体重<1 25l g的早产儿随机分配到激素组和对照组，通过监测两组气管内分泌物炎症因子含量以了解两组患儿肺部炎症情况[20]。结果显示，经气道给予糖皮质激素可以降低机械通气患儿的肺部炎症反应程度。之后一项系统综述纳入7项RCT研究[21]，结果提示，对于机械通气依赖的极低出生体重儿生后2周内吸入糖皮质激素并不能预防BPD的发生，因此不推荐常规应用。目前为止关于吸入糖皮质激素预防BPD最大的多中心RCT研究[5]共纳入胎龄23～27周+6的早产儿863例，其中治疗组于生后24 h内开始给予吸入糖皮质激素(400 μg，2次/d，持续14 d，之后改为200 μg，2次/d，直至患儿脱氧或纠正胎龄32周)，观察两组BPD的发生率，结果显示，治疗组BPD发生率显著低于对照组。Nakamura 等[12]发起的一项多中心随机对照试验显示，将211例呼吸机依赖的极低出生体重儿随机分为研究组(生后24 h 内开始糖皮质激素吸入，50 μg/次，2次/d)和对照组，结果显示，两组胎龄24～26周的患儿BPD发生率差异有统计学意义，且两组近期并发症和远期神经发育预后差异均无统计学意义。

已有大量研究证实，全身应用糖皮质激素虽然能降低早产儿发生BPD的风险及对辅助通气的依赖性，对于提高拔管率、缩短用氧时间也有着积极意义，但可导致近期不良反应，如：肠穿孔、胃肠道出血及高血糖等。同时，远期随访结果也显示，全身应用糖皮质激素会增加脑瘫、神经系统发育迟滞等神经系统并发症发生风险[22-26]。与全身用药相比，糖皮质激素局部给药可达到相同的治疗效果，且起效更快、用量更低，安全性更为理想[27-28]，因此，越来越多的NICU选择糖皮质激素气管内给药的方式，以避免全身性应用所带来的风险。由于早产儿呼吸较弱，使得雾化吸入给药方式到达肺组织的药量较少，因此为了避免此类问题，有研究将肺表面活性物质作为糖皮质激素的载体，直接注入气管内以预防BPD的发生。结果显示，与单纯吸入糖皮质激素相比，表面活性物质作为糖皮质激素载体的混合灌注治疗不仅不会影响表面活性物质治疗RDS的作用，还可以提高糖皮质激素在肺组织中的含量[29]。

鉴于目前对生后早期经气道给予糖皮质激素预防早产儿BPD的有效性及近远期不良预后国内外仍存在较大争议，且研究结果也不尽相同，故本研究利用Meta分析的方法，比较早产儿使用糖皮质激素是否能预防BPD的发生。共纳入9项试验，包括1 891例患儿。结果显示，与安慰剂相比，使用糖皮质激素可降低早产儿BPD的发生，且不会增加患儿死亡风险，同时对早产儿ROP、IVH、NEC、PVL及败血症等发病率没有明显的影响。由此可见，早产儿常规治疗联合糖皮质激素可降低早产儿BPD的发生风险，且不会增加相关并发症的发生率，其治疗效果优于单纯的常规疗法。

综上所述，生后早期经气道给予糖皮质激素可降低早产儿发生BPD的风险，且不会增加NEC、ROP、IVH、PVL及败血症等早产儿常见相关并发症的发生率。然而，吸入激素是否会对早产儿发育产生影响，增加早产儿代谢性骨病的发生，目前仍无定论。根据现有的临床证据仍然无法得出最佳的激素应用方案[30-31]，因此，对于糖皮质激素的适当使用时机、剂量和疗程，仍有待于大规模、多中心、前瞻性随机对照试验进一步证实，以确定最佳的给药方案。