临床药师参与克罗恩病的药物治疗实践

周 易，田龙夫，周 帆，谭 露，李火平，彭爱珍

0 引言

克罗恩病(Crohn’s disease，CD)是一种病因尚不明确的胃肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变可累及胃肠道各个部位，多见于末段回肠及其邻近的结肠，呈节段性或跳跃式分布[1]，属于炎症性肠病的一种。本病病程多迁延，有终身复发倾向，不易根治，临床以腹痛、腹泻、体重下降、腹块、瘘管形成和肠梗阻为特点，可伴有发热等全身表现以及关节、皮肤、眼、口腔黏膜等肠外损害等。根据病变部位、程度、有无并发症以及个体对药物的反应和耐受程度，治疗方法不尽相同。目前，CD的治疗以药物治疗为主，营养支持、手术治疗等亦发挥一定作用[2]。因此，在CD治疗中存在药物选用、给药途径选择、维持治疗及药物不良反应的预防等问题。本文介绍临床药师通过参与中度CD患者的治疗，为医护人员和患者提供药学服务，制订个体化药物治疗方案，保证了患者治疗安全有效。

1 病例资料

患者，男，26岁，身高173 cm，体重51 kg，因“右下腹间断性疼痛伴腹泻3年余，加重4 d”入院。患者3年来右下腹痛反复发作，为间断性钝痛，以夜间为著，进食后加重，伴排便增多，每天3～5次，大便呈黄色糊状，无头晕、心慌，无反酸、恶心及呕吐，无便血、发热。外院腹部CT检查示：右下腹回盲部肠管壁增厚，炎症？肿瘤？腹部彩超检查：右下腹异常回声，建议进一步检查。患者为进一步诊治，来我院就诊，门诊以“右下腹疼痛”收治消化内科。

入院查体：T 36.7 ℃，P 116次/min，R 20次/min，腹平软，未扪及包块，右下腹压痛，无反跳痛，听诊肠鸣音5～7次/min，移动性浊音(-)。血常规：WBC 14.4×109个/L，N 83.4%；电解质：Ca2+2.22 mmol/L，K+3.78 mmol/L；血生化：TB(总胆红素)34.5 μmol/L、DB(直接胆红素)14.8 μmol/L；便常规示：棕黄色稀糊样便，白细胞(-)，红细胞(-)；红细胞沉降率44.00 mm/h；C反应蛋白：32.3 mg/L。结肠镜检查示：回盲末端及回盲瓣多发性溃疡伴糜烂，升结肠多发性息肉，管腔狭窄。病理学检查示：(回盲瓣)黏膜慢性炎症。根据患者病史、临床表现及辅助检查，临床诊断为CD。入院后主要治疗药物见表1。

表1 主要治疗药物

2 主要治疗药物的分析与药学服务

2.1 水杨酸类药物的应用 依据《我国炎症性肠病诊断与治疗的共识意见(2012年·广州)》，氨基水杨酸类制剂主要适用于轻度活动性CD的治疗以及CD患者药物诱导缓解后的维持治疗。该患者虽属于慢性活动期的中度 CD，但无手术指征，治疗方面仍以内科治疗为主，医师认为给予该患者氨基水杨酸类制剂抗肠道炎症治疗是合理的[3]，准备给予柳氮磺吡啶。药师查阅文献发现，有多中心研究表明，氨基水杨酸类制剂美沙拉嗪缓释颗粒对轻中度CD均有明显的缓解作用[4]，并且美沙拉嗪缓释制剂为pH依赖药物，能在回肠末段和结肠定位释放，适用于回肠结肠型CD，其不良反应较柳氮磺吡啶少，无明显的男性不育和骨髓抑制等，故建议医师给予美沙拉嗪缓释颗粒进行治疗。另外，生物碱类草药及提取物在治疗炎症性肠病患者或实验性结肠炎的疗效评价具有显著的作用[5]。其中，小檗碱在生物碱抗炎活性中报道最多、引用最多，联合水杨酸类制剂，可以降低疾病活动指数和组织学损伤[6]。故建议医师加用盐酸小檗碱抗肠道炎症，医师采纳。

2.2 糖皮质激素的选用 对于中度活动性CD患者，糖皮质激素治疗是首选[7]，因其可下调促炎基因的转录，抑制免疫细胞的募集和炎症组织黏附分子的表达[8]，从而迅速控制活动性CD病情缓解。医师最初考虑给予醋酸泼尼松20 mg口服，2次/d。药师注意到糖皮质激素虽是诱导活动期CD缓解的一种高效药物，但长期大剂量使用可引起诸多不良反应，如糖尿病、消化道损伤、动脉粥样硬化、二重感染、骨质疏松、向心性肥胖、白内障等[9]，且黏膜愈合率低，甚至引起死亡[10]。药师查阅文献发现，虽然新型糖皮质激素口服布地奈德在诱导轻中度活动性回结肠CD缓解方面与传统糖皮质激素疗效相近，但是其口服局部作用于肠道，经肝脏首过代谢后全身生物利用度较低，引起的相关不良反应较传统糖皮质激素明显减少，安全性较高。欧洲CD和结肠炎组织共识会议推荐，对于轻、中度回结肠CD患者，可给予布地奈德9 mg/d治疗8～16周，待病情缓解后逐步减少使用剂量[11]，并在3～4个月内停药，能更好地保护肾上腺功能。该患者病变部位在回盲部，为减少激素相关不良反应，提高用药安全性，药师建议选用口服局部作用激素布地奈德[12]，医师采纳。

2.3 抗菌药物治疗选择及肠道菌群的调节 CD合并感染者首选抗菌药物治疗，但该患者无明显发热和肛周并发症等症状，且抗菌药物并非CD患者的一线治疗药物，药师认为该患者无抗菌药物应用指征，建议医师停用环丙沙星和甲硝唑。目前CD的发病机制尚不完全明确，一般认为免疫反应、肠道细菌、遗传因素是该病的共同致病因子[13]。因此，肠道菌群失调与 CD的发病密切相关[14]，此患者有明显的腹泻症状，故应用微生态制剂利于患者的病情缓解[15-16]。酪酸梭菌制剂的成分是酪酸梭菌，其为人体肠道暂住菌，能与益生菌共生，促进其增殖发育，并抑制致病菌的生长繁殖，进而改善肠道微循环[17]。药师建议停用抗菌药物，给予酪酸梭菌活菌胶囊，医师采纳。

2.4 抑酸治疗 糖皮质激素可刺激胃酸和胃蛋白酶过多分泌，并抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的抵抗力，同时可增强迷走神经兴奋性，从而导致消化性溃疡和出血[18]。此外，炎症性肠病患者体内活性氧(ROS)水平升高，炎症黏膜抗氧化水平降低，最终导致慢性炎性损伤[19]，可导致或加重应激性溃疡。因此，预防应激性溃疡或长期大剂量使用糖皮质激素治疗的患者，临床上一般给予护胃治疗。有报道，质子泵抑制剂可明显改善CD患者症状[2]，故患者住院期间医师给予奥美拉唑抑酸治疗。对于奥美拉唑钠的配制，临床药师向护士做了相关提醒：由于奥美拉唑稳定性受溶液的pH值、光线、温度等影响较大，特别是在酸性环境下，容易产生聚合反应，导致其化学结构发生变化，出现变色现象，使药效下降。配制和使用时需注意以下事项：①因为葡萄糖注射液pH值为酸性，所以配制奥美拉唑要求选用包装内氯化钠注射液作为溶媒[20]；②配制时不宜添加其他药物；③配制时瓶塞应使用酒精消毒，禁止回吸药液操作，避免与其他药物混合滴注；④配制后应在25 ℃下保存，并于4 h内滴注完毕，以确保药物疗效。

2.5 个体化营养支持 CD患者在其慢性肠道病变的进程中，因膳食摄入不足、肠吸收不良、代谢率增高、服用某些药物可干扰营养物质吸收等因素，可导致包括某些维生素与矿物质不足等营养素缺乏病[21]，如体重下降、低蛋白血症等。有研究表明，营养支持治疗不但能改善患者营养状况，减少手术并发症，提高生活质量，还能诱导和维持 CD 缓解[22]。因此，肠内营养(Enteral nutrition，EN)给CD治疗带来了一次新的机遇，其作用机制可能是减少对相应食物抗原的暴露，继而减少肠道黏膜的破坏、炎症因子生成和肠道菌群的易位，促进肠上皮受损细胞的愈合，加强肠屏障功能，打破普通饮食影响疾病的恶性循环[23]。同时研究表明，EN能稀释胃液，并在胃肠表面形成一层保护膜，从而减少CD患者氧源性应激性溃疡的发生[24]。该患者明显消瘦，体重指数为17.04 kg/m2(<18.5 kg/m2)，临床营养风险筛查评分>3分，故建议医师增加对患者的营养支持治疗，医师采纳。经讨论计算，给予肠内营养混悬液(能全力) 500 ml tid 鼻饲，并适量补充电解质维生素等。

3 主要治疗药物的药学监护

临床药师参与该患者药物治疗与监护的全过程，为其建立药历，每天进行独立的药学查房，对该患者药学监护点主要有如下几点。①关注美沙拉嗪的使用与吸收：美沙拉嗪不能与降低肠道pH值的药物或食物合用[25]，否则会影响其释药部位，减弱制剂的靶向作用而减弱疗效，故建议患者2种药物使用时间至少间隔1 h。②注意监测口服激素布地奈德的不良反应。③关注酪酸梭菌制剂用法：每次4粒，每天4次，最后一次用药可在睡前服用。晚上起夜及进食少，可使酪酸梭菌能在肠道内充分定植从而产生酪酸发挥作用[26]。恢复期维持治疗时服用次数改为每次3粒，每天3次，至少维持治疗6～12个月。④注意监测长期使用质子泵抑制剂可增加感染发生率和骨折的风险。⑤注意监测患者微量元素：首先监测患者微量元素并及时补充，同时，由于质子泵抑制剂影响CD患者微量元素及维生素的吸收[27]，所以，应关注微量元素缺乏的风险。

4 患者的出院教育

经抗肠道炎症、肠道菌群调节、营养支持等一系列综合性治疗后，患者CD症状显著缓解，医师准许患者出院。临床药师针对患者个体情况，给予下列提示。①心理辅导：告知患者CD病程多迁延，易复发，须坚持规范治疗。提醒患者按时服药，维持治疗，并保持乐观的生活态度和健康的生活方式，保证充足的睡眠，避免精神紧张、过度劳累等。②膳食指导：提醒患者出院后营养与饮食搭配的重要性，坚持少吃多餐，建议以流质饮食为主，每2～3小时吃1顿饭，给予精细、优质蛋白质、高热量、易消化少渣饮食，减轻肠道负担，多摄入维生素和矿物质丰富的食物，多吃鱼类，忌食辛辣和刺激性食物，切忌吸烟饮酒。特别提醒患者慎用牛奶及乳制品，因有少数患者使用牛奶后症状复发的报道[28]。③定期复查内镜：可及时评估CD的严重程度和筛查肿瘤，也可作为药物治疗效果的评价以及剂量调整的依据。④美沙拉嗪的服用：建议患者出院后要坚持足量、规范服用美沙拉嗪颗粒至少1年左右，待病情稳定后6个月逐渐减至维持量，开始剂量为1 g，1次/d，维持剂量0.5 g，3次/d。注意观察是否有头痛、恶心、呕吐等不良发应，并定期检查肝肾功能。⑤布地奈德的使用：糖皮质激素虽不能维持缓解，且长期使用不良反应多，但随意减少剂量容易导致症状反跳[29]，建议患者定期复查肠镜，待病情稳定后，逐步减少口服使用布地奈德剂量，每2～4周减量3 mg/d[30]，并在3～4个月内停药。

5 小结

临床药师积极参与该例中度CD患者的整个治疗过程，发挥自身专业优势，协助医师充分考虑各方面因素，制订了包括氨基水杨酸类制剂、糖皮质激素、微生态制剂、营养支持等个体化综合性药物治疗方案，并就药物的用法用量、不良反应、注意事项及患者的心理状态等对患者进行了用药教育和心理疏导。同时，及时与护士沟通，为护士提供了药学指导。及时查阅相关文献和指南，结合患者的实际情况，修正药物治疗方案，并评估方案的风险与获益。临床药师积极参与患者的全程治疗，掌握与医护人员和患者的沟通技巧，以不断完善优化药物治疗方案和关注不良反应为切入点，认真做好药学服务，在临床实践中不断提高自身专业水平和临床服务技能，保障了药物使用的安全和有效，同时以细致、个体化的药学服务在医护人员和患者中树立了良好形象，增强了患者的信任和依赖程度，提高了满意度。