MRI延迟增强及T1 mapping技术评估先天性心脏病相关肺动脉高压左心室重塑的价值

窦瑞雨，张红胜，张楠，孙睿，刘一，范占明*

1.首都医科大学附属北京安贞医院医学影像科，北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；2.首都医科大学附属北京安贞医院小儿心脏中心，北京市心肺血管疾病研究所，北京 100029；*通讯作者 范占明 fanzm120@ 126.com

先天性心脏病相关肺动脉高压（congenital heart disease associated with pulmonary arterial hypertension，PAH-CHD）是体-肺分流型先天性心脏病引起的肺动脉压力升高，是我国肺动脉高压最常见的原因之一，在成人先天性心脏病患者中约5%～10%出现PAH[1-2]。PAH-CHD随着肺血管阻力及肺动脉压力升高，右心室后负荷增加，进而引起右心衰竭，晚期甚至引起左心室结构和功能重塑，最终因心力衰竭致死，尽管给予临床治疗，其1年内病死率仍达10%～15%[3-4]。

心肌纤维化与受损后的心肌重塑有关，也是引起心律失常的原因，而心肌延迟强化（late gadolinium enhancement，LGE）是评估局灶性心肌纤维化的“金标准”，新兴的T1 mapping技术是定量分析弥漫性心肌纤维化的重要标准[5-6]。本研究采用LGE、T1 mapping技术对PAH-CHD患者左心室结构、功能重塑进行分析。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年6月—2018年10月于北京安贞医院行心脏磁共振（CMR）检查、临床诊断为PAH-CHD的35例患者，年龄（36.7±16.7）岁；包括房间隔缺损19例，室间隔缺损10例，动脉导管未闭2例，完全型心内膜垫缺损2例，房间隔缺损并部分型肺静脉异位引流1例，主动脉缩窄1例。PAHCHD患者中根据有/无LGE分为阳性组（23例）和阴性组（12例）。LGE阳性者中有12例在CMR检查24 h内获得血细胞比容（hematocrit，Hct），且LGE区局限在右心室前、下室间隔插入点纳入A组，选择年龄匹配的23例健康志愿者为B组，年龄（32.2±11.4）岁。PAH-CHD患者纳入标准：①临床及影像学检查排除其他心肺疾病史；②经右心导管检查平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或经超声心动图诊断者。排除标准：严重心律不齐、有对比剂过敏史、肾功能不全及磁共振检查禁忌证者。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准（批准号：2019024X），检查前患者签署知情同意书。

1.2 CMR成像方法 采用3.0T MRI扫描仪（Siemens Verio），32通道表面相控阵心脏线圈及胸前导联心电门控技术，检查前进行呼吸训练。扫描序列：①心脏电影成像：采集四腔心、短轴位，扫描参数：视野（FOV）286 mm×340 mm，矩阵216×256，TR 3.40 ms，TE 1.70 ms，时间分辨率40 ms，层厚8 mm。②LGE成像：采用相位敏感反转恢复快速小角度激发序列， 经肘正中静脉注射对比剂（马根维显，拜耳先灵公司）；流速3.0 ml/s，用量0.2 mmol/kg，延迟10～15 min后采集三层短轴位（基底段、中央段及心尖段）及一层四腔心；扫描参数：FOV 260 mm×350 mm，矩阵260×256，TR 4.1 ms，TE 1.56 ms，反转角35°，层厚8 mm，反转恢复时间（TI）280 ms。③T1 mapping成像（MOLLI序列）：成像层面与LGE相同；扫描参数：FOV 260 mm×350 mm，矩阵144×256，TR 2.6 ms，TE 1.12 ms，反转角35°，层厚10 mm，加速因子2，对比剂增强前采集模式为5（3）3，即采用2个180°反转脉冲，第1个反转脉冲之后，连续在5个心动周期（舒张期）各采集1张图像，等待3个心动周期后再施加第2个反转脉冲后的3个心动周期各采集1张图像，最终得到8个不同TI的图像。增强后采集模式为4（1）3（1）2，即3个180°反转脉冲，第1个反转脉冲后连续采集4张图像，等待1个心动周期后施加第2个反转脉冲后再采3张图像，再等待1个心动周期后施加第3个反转脉冲后采集2张图像。

1.3 图像后处理 图像传入后处理工作站（Argus and Syngo，Siemens），由2名高年资主治医师采用双盲法进行图像分析及测量，取平均值作为测量值。①载入短轴位电影图像后，软件自动勾画左心室舒张末期/收缩末期心内膜、心外膜，如欠准确需人工调整。手动勾画右心室舒张末期/收缩末期心内膜（流出道计入右心室）；输入身高、体重校正后自动计算心功能参数，包括右心室射血分数（RVEF）、左心室射血分数（LVEF）及左心室舒张末期容积（LVEDV）、收缩末期容积（LVESV）、每搏输出量（LVSV）、心输出量（LVCO）。②2位观察者协商确定LGE发生与否和累及的心肌节段。③手动测量相同层面的原始T1值（T1pre）、增强后T1值（T1post）：A组感兴趣区（ROI）选择右心室室间隔插入点（right ventricle insertion point，RVIP）的LGE区和室间隔中部、侧壁心肌中层，B组选择相应心肌节段（图1）。根据公式（1）计算细胞外容积（extracellular volume，ECV）。 ECV=（1-Hct）（1/T1post-1/T1pre）/（1/血池post-1/血池pre）（1）其中，血池post为增强后左心室血池T1值，血池pre为原始左心室血池T1值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 24.0软件，计量资料采用表示。不符合正态分布的计量资料组间比较采用Mann-WhitneyU检验；A、B两组间各节段心肌的 T1值、ECV比较采用独立样本t检验。采用Spearman秩相关分析心功能参数与LGE的相关性；以LGE作为诊断心肌纤维化标准，行受试者工作特征（ROC）曲线分析T1pre值、T1post值、ΔT1值（增强后T1缩短值）、ECV诊断效能，并计算曲线下面积（AUC），确定截断值。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 LGE特征及心功能分析 PAH-CHD患者中23例发生LGE，均出现在基底段或中央段RVIP区心肌中 层，其中3例弥漫延伸至室间隔中部呈心肌中层线样LGE（图2）。LGE阳性组中16例RVEF<40%；9例左心室射血分数减低（LVEF<40%），6例LVEF≥50%；其中7例患者RVEF、LVEF均<40%为高危患者，需要警惕发生心力衰竭致死。LGE阳性组与阴性组RVEF、LVEF差异有统计学意义（P<0.05），而LVEDV、LVESV、LVSV、LVCO差异无统计学意义（P>0.05）（表1）；RVEF、LVEF与LGE呈负相关（r=-0.411、r=-0.432，P<0.05），LVEDV、LVESV、LVSV、LVCO与LGE无相关性（P>0.05）（表2）。

图1 T1 mapping成像T1值测量。A为增强前，前RVIP、下RVIP、室间隔中部、侧壁T1pre值测量。B为增强后，与A相同心肌节段的T1post值测量

图2 LGE。A.前、下RVIP区典型的心肌中层三角形LGE（箭），B.向室间隔中部蔓延的心肌中层线样LGE（箭）

表1 LGE阳性组与阴性组的心功能参数比较（±s）

表1 LGE阳性组与阴性组的心功能参数比较（±s）

注：RVEF：右心室射血分数；LVEF：左心室射血分数；LVEDV：左心室舒张末期容积；LVESV：左心室收缩末期容积；LVSV：左心室每搏输出量；LVCO：左心室心输出量

分组 RVEF（%）LVEF（%）LVEDV（ml）LVESV（ml）LVSV（ml）LVCO（L/min）阴性组（n=12）43.71±12.20 54.28±15.76 102.16±50.77 48.48±32.11 53.64±27.95 4.02±2.56 5.65±9.06 U值 69.00 65.50 113.00 96.00 115.00 132.00 阳性组（n=23）32.03±13.58 41.71±16.72 126.26±74.40 P值 0.016 0.010 78.46±60.20 47.87±26.41 0.400 0.151 0.440 0.851

表2 心功能参数与LGE的Spearman相关分析结果

2.2 左心室各节段心肌的T1值、ECV分析 A组患者均经右心导管检诊断：中至重度PAH（平均肺动脉均>50 mmHg），局限在前、下RVIP区总共检出44个心肌节段发生LGE。A、B两组在LGE区、临近区的T1pre值、T1post值、ECV差异均有统计学意义（P<0.05）；两组在远离区T1post值、ECV差异有统计学意义（P<0.05），而T1pre值差异无统计学意义（P=0.396）（表3）。

2.3 T1值、ECV诊断心肌纤维效能分析 以LGE作为心肌纤维化诊断的标准，T1pre值、ΔT1值、ECV的AUC分别为0.998、0.767、0.753，T1pre值截断值为1366.60 ms（敏感度：0.977，特异度：0.978）。T1post的AUC为0.024（95%CI0.000～0.050），无诊断心肌纤维化的价值（表4，图3）。

表3 A组与B组LGE区、临近区、远离区心肌节段的T1值、ECV比较（±s）

表3 A组与B组LGE区、临近区、远离区心肌节段的T1值、ECV比较（±s）

注：T1pre为初始T1值，T1post为增强后T1值，ECV为细胞外容积，RVIP为右心室室间隔插入点；A组测量46个RVIP节段；临近区选取室间隔中部（Sep）、远离区选取侧壁（Lat）：A组24个心肌节段，B组选取相同位置的46个心肌节段

分组 T1pre（ms）RVIP Sep Lat T1post（ms）ECV（%）RVIP Sep Lat RVIP Sep Lat A组 1624.36±159.59 1310.2±91.71 1266.27±56.00 344.91±100.86 499.4±91.73 508.8±103.35 67.20±33.42 33.1±12.66 30.37±8.34 25.04±3.46 t值 14.81 2.65 0.85 -11.54 -3.20 -2.87 8.37 3.49 3.77 B组 1245.26±66.87 1257.28±73.39 1251.25±75.99 555.21±66.93 P值 ＜0.001 0.010 0.396 557.99±70.9 70.12±73.5 25.72±3.64 26.20±3.62 ＜0.001 0.002 0.005 ＜0.001 0.001 ＜0.001

表4 T1值、ECV值诊断LGE的ROC曲线分析

图3 T1pre值、T1post值、ΔT1值及ECV诊断LGE的ROC曲线

3 讨论

PAH-CHD早期右心室代偿性心肌肥厚、心腔扩大，失代偿后发生右心衰竭，预后与右心功能密切相关，伴有左心衰竭者预后更差[7-8]。PAH引起左心衰竭的原因尚不明确，可能随着右心室压力高于左心室后，室间隔凸向左心室侧，甚至收缩末期出现矛盾运动，造成左心室容量减低；也可能与复杂的左心室心肌应力改变引起心肌重构等因素有关。

心肌纤维化是以正常心肌组织中出现成纤维细胞增殖和细胞外基质内胶原过度沉积为主要特点，是心肌损伤、心肌重构的重要表现和引起心功能不全、心律失常的原因。LGE是细胞外非特异性钆对比剂过多聚集在扩张细胞外间隙，廓清延迟而表现为高信号，是目前评价局灶性纤维化的标准。PAH患者典型的LGE位于前、下RVIP区心肌中层“三角形”延迟强化[9]。本研究中发现PAH-CHD患者LGE发生部位、形态与上述研究相同；但除在RVIP区出现LGE 外，还有3例患者LGE向室间隔中部蔓延，呈心肌 中层线样LGE；而远离RVIP区的左心室心肌未发现LGE，因此在PAH-CHD发生不可逆的心肌纤维化可累及整体间隔壁心肌。有研究[10]证实LGE与肺动脉压力、右心室重塑和患者预后相关，本研究发现LGE阳性组中RVEF、LVEF均低于阴性组，RVEF、LVEF与LGE呈负相关，因此LGE会引起LVEF及RVEF减低。LGE阳性组中7例患者RVEF、LVEF同时低于40%，病情危重，需要警惕心脏恶性事件发生；而2例患者处于RVEF、LVEF均≥50%，需要积极干预治疗心肌纤维化，预防心功能恶化。

LGE诊断心肌纤维化仍存在一定的局限性：首先钆对比剂在扩张的心肌细胞外间隙达到一定的阈值后才能表现为LGE，Moon等[11]研究发现受损心肌中超过15%的胶原纤维成分时有可能显示LGE，而在心肌纤维化程度较低或早期心肌纤维化不能出现LGE；另外弥漫性心肌纤维化时，LGE因缺乏正常心肌信号作为参照而容易漏诊。ECV是一种稳定反映心肌纤维化的标志物，它反映了细胞外间质容积占整个心肌容积的百分比，能够早期检出未出现LGE的受损心肌组织结构改变及弥漫性心肌纤维化[6,12-13]。A组中LGE区的T1pre值、ECV均高于B组，而T1post值低于B组，结果与其他类型的PAH相同[14-15]。采用T1pre值诊断LGE曲线下面积（0.998，95%CI0.994～1.000）高于ΔT1值、ECV（0.767、0.753）；T1post值AUC非常小，没有诊断心肌纤维化的价值，推测原因可能与T1post值受图像采集时间、心率、肾小球滤过率、代谢率及血细胞比容等多因素影响有关。当T1pre截断值为1366.60 ms（敏感度：0.977、特异度：0.978）时，有替代LGE诊断心肌纤维化的可能，这样有助于缩短CMR检查扫描时间和避免对比剂过敏事件发生。

Pereda等[16]在一组PAH-CHD动物实验中发现尽管室间隔中部、左心室侧壁未发生LGE，但T1pre值、ECV高于正常组，经病理证实已经发生了心肌纤维化。A组中临近区的T1pre值高于B组，但远离区的T1pre值与B组比较无明显差异，结合本研究中3例LGE向室间隔中部蔓延，而左心室侧壁未出现LGE，推断室间隔中部心肌结构改变早于左心室侧壁，或室间隔中部心肌纤维化程度更高。ECV作为稳定的评估早期心肌纤维化的指标，不受磁场强度、MRI序列、肾功能等因素影响；A组中临近区、远离区的ECV均高于B组，尽管LGE局限性在RVIP区，间隔壁中部及侧壁心肌结构重塑和早期心肌纤维化已经发生。

本研究存在一定的局限性：①未对PAH-CHD患者根据体肺分流水平和肺动脉压力进行细化分组；②LGE阴性组中6例检查当日获取Hct，样本量相对较小，未对T1 mapping结果进行分析。

总之，PAH-CHD出现LGE后可引起左心室结构、功能重塑，进而发生左心衰竭；T1 mapping技术能识别和定量评估左心室非LGE区室壁早期心肌结构改变，且采用T1pre值诊断LGE效能较高，因此在指导临床个体化干预治疗、提高患者生存率方面有应用价值。