索非布韦联合达卡他韦治疗代偿期丙型肝炎肝硬化的疗效及安全性分析

张晓晶，刘寿荣

(浙江中医药大学附属杭州市西溪医院 肝病科，浙江 杭州 310023)

据WHO统计，全球约有1.7 亿人感染慢性丙型肝炎病毒(hronic hepatitis C virus，HCV)，由于HCV并不直接损伤肝脏细胞，导致患者感染HCV后临床症状隐匿，早期易漏诊，多数患者确诊时已进展到肝硬化阶段。我国目前治疗丙型肝炎肝硬化的主要方案为干扰素联合利巴韦林，但该方案具有治疗周期长、不良反应多等缺点[1]，且对于失代偿期肝硬化患者禁用[2]，而限制了该方案的临床应用。以索非布韦为基础的联合治疗方案的问世，使得丙型肝炎肝硬化患者的无干扰素治疗成为可能[3]。本研究对我院近3年采用索非布韦联合达卡他韦治疗的87例丙型肝炎肝硬化患者的临床资料进行对比分析，探讨该方案的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2015年1月—2018年1月在我院肝病科就诊的丙型肝炎肝硬化患者160例，符合中华医学会肝病学分会制定的丙型肝炎诊断标准[4]及欧洲肝脏研究学会制定的肝硬化的相关诊断标准[5]。纳入标准：①年龄 20～75 岁，治疗依从性好，自愿加入；②丙型肝炎病毒基因分型为 1～3型，HCV RNA>15 U/mL；③血红蛋白>100 g/L、血小板计数>50×109/L。排除标准：合并其他类型病毒性肝炎、恶性肿瘤、免疫性疾病、精神疾病及对治疗药物不耐受、出现骨髓抑制等严重不良反应者。160例患者中接受索非布韦联合达卡他韦治疗(A组)87例，接受干扰素α-2a联合利巴韦林治疗(B组)73例。A组中男40例，女47例；年龄40～75岁，平均55.3±7.9岁；体质量指数(BMI)19.3～26.7 kg/m2，平均23.1±4.5 kg/m2；基因型：1型59例，2型17例，3型11例。B组男34例，女39例；年龄43～73岁，平均57.2±6.6岁； BMI 18.8～27.1 kg/m2，平均22.9±5.0 kg/m2；基因型：1型50例，2型14例，3型9例。两组患者的性别、年龄、基因型分布等一般资料的基线值比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。所有纳入病例均知情同意，本研究通过本院医学伦理学委员会批准。

1.2 治疗方法 A组患者给予索非布韦联合达卡他韦治疗：口服索菲布韦400 mg/d+达卡他韦60 mg/d，连续治疗24周；B组患者给与聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林治疗：皮下注射聚乙二醇干扰素α-2a注射液(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20070055)135～180 ug/w+口服利巴韦林片(湖北纽兰药业有限公司，国药准字H20059817)900～1200 mg/d。两组患者均连续治疗24周[6]。

1.3 观察指标 ①肝功能指标：总胆红素(TBiL)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)；②病毒载量(HCV-RNA)：采用丙型肝炎病毒核酸扩增荧光定量法检测HCV-RNA 水平，试剂盒由上海克隆生物高技术有限公司提供；③病毒应答情况：快速病毒学应答(RVR)、早期病毒学应答(EVR)、治疗结束时病毒学应答(ETVR)、持续病毒学应答(SVR)，分别为治疗4 w、治疗12 w、治疗结束时(24 w)及停药后24 w血清HCV-RNA低于可检测水平；④治疗期间不良反应情况，包括头痛、头晕、乏力、肌肉关节痛、轻度抑郁、血小板减少、白细胞减少。

2 结果

2.1 治疗前后肝功能指标及病毒载量比较 治疗前，两组患者的肝功能指标及病毒载量均差异无统计学意义(P>0.05)；治疗24 w后，两组患者的TBiL、ALT、AST及HCV-RNA水平均较治疗前显著降低，且A组低于B组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能指标及病毒载量

注：与治疗前比较，*P<0.05；与B组治疗后比较，#P<0.05。

2.2 病毒应答率比较 A组的RVR率、EVR率、ETVR率及SVR率均高于B组，差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 不良反应 治疗期间，B组出现头痛23例，头晕13例，乏力25例，肌肉关节痛42例，轻度抑郁21例，血小板减少8例，白细胞减少12例；A组仅出现头痛、头晕各6例，两组各项不良反应的发生率差异具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组病毒应答率[n(%)]

表3 治疗期间两组不良反应发生情况[n(%)]

3 讨论

在直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agent，DAA)上市之前，干扰素联合利巴韦林方案是我国对HCV感染者进行抗病毒治疗的主要方案，但我国《丙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]明确指出：失代偿期肝硬化为该方案治疗的绝对禁忌证，因此具有失代偿期肝硬化等绝对禁忌证的患者，应考虑使用以 DAA为基础的治疗方案。但也有部分研究显示失代偿期丙型肝炎肝硬化并非接受抗病毒治疗的绝对禁忌[2]，且对于代偿期患者是否应进行抗病毒治疗仍存在争议，我国《丙型肝炎防治指南(2004年修订版)》[8]指出：对代偿期肝硬化患者进行抗病毒治疗的疗效降低，但给予抗病毒治疗有可能延缓病情。张国范等[9]对60例代偿期丙型肝炎肝硬化患者进行了个体化抗病毒治疗，部分患者在纠正了肝功能失代偿后，给予小剂量干扰素治疗，并对耐受良好的患者逐渐加大干扰素剂量，结果显示，治疗24 w时患者的临床症状、肝功能及HCV-RNA均较治疗前显著改善，且具有较高的安全性。

本研究采用干扰素联合利巴韦林方案和索非布韦联合达卡他韦方案治疗丙型肝炎肝硬化患者。联合治疗的目的是获得SVR，获得SVR表明病毒清除率高，患者预后良好[5]。本研究结果显示，索非布韦联合达卡他韦方案的快速病毒学应答率、早期病毒学应答率、治疗结束时病毒学应答率及持续病毒学应答率均高于干扰素联合利巴韦林方案，说明索非布韦联合达卡他韦方案的病毒学应答率更高，治疗效果更佳，患者预后更理想。两种方案治疗24 w后均能显著改善患者的TBiL、ALT、AST等肝功能指标，降低HCV-RNA水平，但索非布韦联合达卡他韦方案的改善和降低程度大于干扰素联合利巴韦林方案，提示在代偿期丙型肝炎肝硬化患者中，索非布韦联合达卡他韦方案较干扰素联合利巴韦林方案降低患者病毒载量的效果更好，更有助于患者肝功能的改善和恢复。

在安全性方面，干扰素联合利巴韦林的主要严重不良反应是骨髓抑制，本研究在进行病例筛选时有8例采用干扰素联合利巴韦林治疗的患者出现骨髓抑制而被排除在外，经后期跟踪观察，8例患者均可逆性骨髓抑制，均在停药后12 周内恢复。治疗期间B组患者出现的头痛、头晕、乏力等不良反应，症状较轻，持续时间较短，未经特殊处理而自行恢复。而索非布韦联合达卡他韦仅出现头痛6例(6.9%)，说明该方案可显著降低以往抗病毒方案的不良反应发生率，提高患者耐受性，具有更高的安全性。

综上所述，索非布韦联合达卡他韦治疗代偿期丙型肝炎肝硬化的临床疗效和安全性均优于干扰素α-2a联合利巴韦林治疗方案，可获得更高的病毒学应答率，明显改善肝功能，减少不良反应。研究显示DDA对不同基因型患者的病毒学应答情况存在差异[10-11]，本研究的不足之处在于，未对两种治疗方案对不同基因型患者的治疗效果和安全性进行统计分析，因此所得结论不能排除患者基因型的影响。此外，索菲布韦和达卡他韦目前未在国内上市，且价格较高，本研究中A组患者均为自行购买，开展大规模随机对照研究存在一定难度。