右旋雷贝拉唑钠的合成

唐尧，潘迅，卜凡友

（江苏奥赛康药业有限公司，江苏南京 211112）

右旋雷贝拉唑钠（Dexrabeprazole sodium，化合物1），化学名为2-（R）-[[[4-（3-甲氧基）-3-甲基-2-吡啶基]甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠，由印度Emcure公司于2007年9月全球首家开发上市，商品名为Dexpure®，化合物1是雷贝拉唑钠的右旋光学异构体，是一种新型质子泵抑制剂，可抑制H+/K+-ATP酶活性。临床用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合口溃疡、反流性食管炎、卓-艾氏（Zollinger-Ellison）综合征。上市剂型有片剂（5 mg、10 mg）和注射剂（10 mg）[1-2]。

化合物1可由右旋雷贝拉唑（化合物5）成钠盐制得，化合物5主要有以下两种制备方法。①外消旋体拆分法，即用（R）-联二萘酚[3]拆分雷贝拉唑得化合物5，但此法需柱层析，收率低，且ee值偏低。②不对称氧化法，Mahale RD等[4]先用DBU活化前手性硫原子，使用(1S)-(+)-10-樟脑磺哑嗪作为不对称氧化剂，但该法操作繁琐，且用到了较昂贵氧化剂，所得产品ee值偏低。徐宝财等[5]使用了手性锰（Ⅲ）配合物为手型催化剂，该法锰（Ⅲ）试剂价格昂贵，且所得产品ee值偏低（85%），不适合工业化生产。

化合物1的合成路线如图1所示。本研究以化合物2和化合物3为起始原料，以纯化水为反应溶剂，在碱性条件下缩合生成化合物4，避免了邱飞等[6]使用的相转移催化剂和有机溶剂，减少环境污染，后处理方便，收率较高。制备化合物5时先将L-酒石酸二乙酯/钛酸异丙酯/水（1∶0.5∶0.2）制成手性络合物，在N，N-二异丙基乙胺存在下经过氧化氢异丙苯不对称氧化。本工艺具有操作简便、生产周期短、产品光学纯度和收率高等优点。用过氧化氢二异丙苯作氧化剂杂质较少，可低温结晶分离产物，易于工业化生产，最后用乙酸乙酯精制即可得到符合GMP生产要求的原料药。

图1 化合物1的合成路线

1 实验仪器和试剂

仪器：精密增力电动搅拌（JJ-1，金坛市杰瑞尔仪器电器有限公司）、恒温磁力搅拌（85-2，上海司乐仪器有限公司）、集热式恒温加热磁力搅拌器（DF-101S，巩义市予华仪器有限公司）、低温恒温冷却槽（DHJF-4005，南京科尔仪器设备有限公司）、电子天平（BAL-33，上海良平仪器仪表有限公司）、真空干燥箱（DZF-6020，上海一恒科学仪器有限公司）、循环水式多用真空泵（SHB-III，郑州长城科工贸有限公司）、高效液相色谱（U3000，赛默飞世尔科技（中国）有限公司）。

试剂：过氧化氢异丙苯（80%～85%）、L-酒石酸二乙酯（99%）、N，N-二异丙基乙胺（99.5%）、甲苯（分析纯）、钛酸异丙酯（98%）、氢氧化钠（药用级）、氢氧化钠（分析纯）、乙酸乙酯（分析纯）、正庚烷（分析纯）、冰乙酸（分析纯）、二氯甲烷（分析纯）、氨水（分析纯）、甲基叔丁基醚（分析纯）。

2 实验方法

2.1 化合物4的合成

在1 L反应瓶中加入纯化水（200 g），搅拌下加入氢氧化钠（36 g），降温至25 ℃，加入2-巯基苯并咪唑（化合物 3）（60 g，0.40 mol）和纯化水（200 g），搅拌至均匀。在30 ℃以下滴加2-氯甲基-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基吡啶盐酸盐（化合物2）（100 g，0.37 mol）的水（400 g）溶液，滴毕，在 30 ℃继续搅拌12 h，过滤，滤饼分别用4%氢氧化钠水溶液（400 g，W/W）和纯化水（600 g）洗涤，滤饼干燥。

2.2 化合物5的合成

在 2 L 反应瓶中依次加入化合物 4（120 g，0.35 mol）和甲苯（800 g），加热至 50 ℃，依次加入纯化水（1.3 g，0.07 mol）、L-酒石酸二乙酯（72.1 g，0.35 mol）、钛酸异丙酯（49.7 g，0.175 mol），在50 ℃下继续搅拌1.5 h，降温至35 ℃，将反应液转移至5 L 反应瓶中，加入 N，N-二异丙基乙胺（10 g）后降温至 5 ℃，滴加过氧化氢异丙苯（59 g，0.35 mol），滴毕，在5 ℃下继续搅拌5 h。加入甲基叔丁基醚（400 g），用 12.5% 的氨水（700 g、350 g、350 g）萃取3次，合并水相，依次用乙酸乙酯（200 g×3）、正庚烷（250 g）洗涤后，降温至10℃，滴加冰乙酸（约210 g）调pH值至8.5～9.0，在10 ℃下搅拌析晶10 h，过滤，纯化水（1 kg）洗涤，滤饼干燥。

2.3 化合物1的合成

在1 L反应瓶中依次加入右旋雷贝拉唑（化合物5）（80 g，0.22 mol）和甲苯（500 g），降温至 10 ℃滴加氢氧化钠（9.6 g，0.24 mol）水（15 g）溶液，滴毕，在 10 ℃下继续搅拌 8 h。过滤，滤饼用甲苯（400 g）洗涤得粗品。将粗品转移入1 L反应瓶中，加入乙酸乙酯（500 g），在 10 ℃下搅拌 8 h，过滤，滤饼干燥。

3 实验结果

3.1 化合物4

根据上述化合物4合成工艺得白色粉末状固体（126g，98%），mp120～122℃（文献：收率90%，mp116～118℃[6]）。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：8.37(d，J=6.0Hz，1H，Ar-H)，7.57～7.59(m，2H，Ar-H)，7.20～7.22(m，2H，Ar-H)，6.83～6.84(m，1H，Ar-H)，4.46(s，2H，CH2)，4.19(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.59(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.38(s，3H，CH3)，2.27～2.31(m，3H，CH3)，2.11～2.16(m，2H，CH2)。

3.2 化合物5

根据上述化合物5合成工艺得类白色固体（83g，66%），mp 49 ℃（分解）[文献：收率68%[7]，mp 40 ℃（分解）[7]]。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6) δ：13.58(br s，1H，Ar-H)，8.21(d，J=5.6 Hz，1H，Ar-H)，7.66(s，2H，Ar-H)，7.30 ～ 7.32(m，2H，Ar-H)，6.95 ～ 6.96(m，1H，Ar-H)，4.70 ～ 4.82(m，2H，CH2)，4.10(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.48(t，J=6.4 Hz，2H，CH2)，3.25(s，3H，CH3)，2.14(s，3H，CH3)，1.94 ～ 2.01(m，2H，CH2)。

3.3 化合物1

根据上述化合物1合成工艺得类白色固体（72.6 g，87%）（文献：63%[4]）。纯度99.91%[采用HPLC法：色谱柱 Agilent ZORBAX Extend C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流动相 0.05 mol/L磷酸二氢钾缓冲液（pH 6.0）-甲醇（40 ： 60）；检测波长 290 nm；柱温 30℃；流速1.0 mL/min]；ee值99.96%[采用HPLC法：色谱柱 Agilent Chiralpack AGP 柱 (4.0 mm×150 mm，5 μm)；流动相 0.01 mol/L磷酸氢二钾缓冲液（pH 6.8）-乙腈（80 ： 20）；检测波长 290 nm；柱温 30 ℃；流速 1.0 mL/min]。ESI-MS(m/z)： 382.3[M+H]+；元素分析（C18H20N3NaO3S）实测值（理论值，%） ： C 56.79(56.68)，H 5.54(5.29)，N 10.98(11.02)，S 8.40(8.41)；1H NMR(500 MHz，DMSO-d6) δ： 8.30(d，J=5.5 Hz，1H，Ar-H)，7.48 ～ 7.50(m，2H，Ar-H)，6.95(d，J=5.5Hz，1H，Ar-H)，6.88 ～ 6.90(m，2H，Ar-H)，4.66(d，J=13.0 Hz，1H，CHH)，4.66(d，J=13.0Hz，1H，CHH)，4.11(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.50(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，3.26(s，3H，CH3)，2.17(s，3H，CH3)，1.97 ～ 2.02(m，2H，CH2)；13C NMR(125 MHz，DMSO-d6)δ： 163.18，162.96，152.80，148.48，147.30，122.23，118.66，117.82，106.49，68.83，65.49，60.74，58.46，29.18，11.30。

4 结论

通过缩合、不对称氧化反应，经成盐后制得右旋雷贝拉唑钠，该工艺操作简便，生产周期短，且收率高，适合用于右旋雷贝拉唑钠的工业化生产。