rhEPO联合GMl对缺氧缺血性脑病患儿神经功能修复的影响

曾庆煌，曾仁和，连文昌，王桂之，吴美水，吴世芳，邱漫萍，林灵木

(1.莆田市儿童医院小儿神经康复科，福建 莆田 351100；2.福建医科大学研究生院，福建 福州 350000)

HIE是新生儿在围产期发生窒息后引起的部分或完全性缺氧、脑血流减少，继发脑损伤症状的一类急危重症，也是导致新生儿神经系统发育障碍，甚至死亡的重要原因[1]。据统计我国HIE的发病率较高，约6.3～12.4%[2]，然而，目前该病的发病机制尚未完全阐明，因而缺乏特效治疗方法[3]。对于如何改善和提高中、重度HIE患儿的预后一直是目前医学界探索的重点。经临床实践表明，rhEPO可以减少HIE的中枢神经细胞凋亡，改善神经系统功能[4]。GMl是哺乳类神经节苷脂的主要种类，具有修复损伤神经组织，减少毒性氨基酸释放、稳定细胞膜等作用。研究表明脑损伤的严重程度与神经节苷脂水平降低有关，神经节苷脂对脑发育中缺血再灌注损伤有保护作用[5]。目前对于GMl治疗HIE的研究较少，基于此，本研究拟通过进一步探讨rhEPO联合神经节苷脂GMl治疗中、重度HIE患儿的疗效及对其随访1年神经结局预后的影响，为临床治疗提供新思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年1月至2017年6月间在我院诊断为中、重度HIE患儿50例[6]，并取得我院伦理委员会及患儿监护人的知情同意权。纳入标准：被我院医生诊断为中、重度HIE者[6]；年龄0～29d。排除标准：颅内大量出血；严重贫血；严重感染及呼吸困难；颅骨骨折；严重先天畸形及拒绝该研究等。根据随机数字表法将其分为观察组和对照组，并保证两组患儿性别、年龄、胎龄、出生体重、生产方式、HIE病情分度及出生5 min Apgar评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具可比性，见表1。

表1 两组患儿基线资料比较

注：#为t值，*为χ2值

1.2 方法所有患儿根据治疗指南(卫生部新生儿疾病重点实验室．2011)，给予止痉、纠正酸中毒、降颅压、镇静、吸氧等常规基础治疗及亚低温治疗。此外，对照组患儿给予rhEPO治疗：将200 urhEPO加入浓度为10%的葡萄糖液中，静脉滴注，每周3次，四周为一个疗程。观察组患儿给予rhEPO+GMl治疗，在对照组基础上将20 mg/d GMl加入浓度为5%的葡萄糖注射液中，静脉滴注，2h注射完毕，qd，四周为一个疗程。

1.3 观察指标(1)1周后对两组患儿临床疗效进行评价，根据诊治指南[7]制定疗效标准：显效：治疗5d内意识清楚，肌张力恢复正常，呼吸平稳；有效：治疗7d内意识清楚，肌张力得到改善，呼吸平稳；无效：治疗后各项指标均未出现好转。总有效率为(显效+有效)/总人数×100%。(2)采用NBNA评分对两组患儿神经行为进行评价，NBNA评分共20项，主要包括行为能力、主动肌张力、被动肌张力等，总分为40分，评分越高，表示神经功能越好。由固定医师在患儿治疗前、治疗后1周、2周、4周分别进行检查。(3)采用Baly婴幼儿发育量表(湖南医科大学的中国城市修订版)对患儿精神运动发育情况进行评估，结果用MDI和PDI表示。其中发育指数<70分为发育延缓，预后差；70～80分为边缘水平，预后较差；≥80分为正常，预后好。分别于治疗后3个月、6个月、12个月复查时进行测定。(4)DQ检测：入组婴儿需在出生后42d及治疗后3个月、6个月、12个月(±7d)复查时检测，采用儿童发育量表(由首都儿研所修订)，由专业培训的专职儿保医师独立在本院检测室完成，测评采用双盲法。DQ满分100分，评分越高表示预后越好。DQ<80分或有神经异常症状，如早期脑性瘫痪、癫痫者，均属预后不良。(5)统计两组不良反应及预后情况。

1.4 统计学方法本研究采用SPSS 19.0统计学软件完成全部数据处理分析，对连续型资料，若符合正态分布则采用t检验，行组间比较；组内比较使用F检验；采用非参数等级秩和检验(Hc)对单项有序数据进行疗效分析，以P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较观察组治疗总有效率为96.00%，显著高于对照组(76.00%)(P<0.05)，见表2。

表2 两组患儿临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组患儿治疗前后NBNA评分比较治疗前两组患儿NBNA评分比较均无显著差异(P>0.05)；治疗后1周、2周、4周两组患儿NBNA评分均较治疗前明显升高，且观察组显著高于对照组(P<0.001)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后NBNA评分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.3 两组患儿治疗前后MDI和PDI评分比较治疗前两组患儿Baly婴幼儿发育量表MDI和PDI评分比较均无显著差异(P>0.05)；治疗后3个月、6个月、12个月两组患儿MDI和PDI评分均较治疗前升高，且观察组MDI和PDI评分均显著高于对照组(P<0.05)，见表4。

2.4 两组患儿治疗前后DQ评分比较治疗前两组患儿DQ评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，出生后第42天、3个月、6个月、12个月两组DQ评分均较治疗前升高，且观察组均显著高于对照组(P<0.05)，见表5。

表4 两组患儿治疗前后MDI和PDI评分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

表5 两组患儿治疗前后DQ评分比较

注：与同组治疗前比较，*P<0.05

2.5 两组不良反应及预后比较两组均未见明显不良反应。观察组随访期间无死亡病例，发生癫痫1例、智力发育迟缓1例、脑瘫1例。对照组病死1例，发生癫痫、智力发育迟缓、脑瘫、智障分别为5例、3例、1例、4例，观察组预后明显优于对照组(P<0.05)。

3 讨论

HIE是我国目前围生期婴幼儿神经系统损伤性疾病中最常见之一，可造成神经系统发育严重障碍，如智力低下、癫痫、脑性瘫痪、痉挛和共济失调等，近期与远期预后均较差，也是新生儿死亡的重要疾病。然而，临床中尚无特效根治方法，大多从营养神经、预防脑水肿、降温及并发症对症处理，易留有较严重的神经系统后遗症，给患儿及家庭及社会带来沉重的精神和经济负担[8]。随着临床经验的积累及研究进展，发现促红细胞生成素和神经节苷脂可以改善新生儿缺血缺氧性脑病的临床效果，提高远期预后[9]。刘坤等人[10]的研究对大鼠中动脉栓塞模型采用rHuEPO处理后结果表明rHuEPO能明显减轻脑缺血再灌注后血脑屏障的通透性。段淼等人[11]的研究表明给予EPO治疗可促进HIE新生大鼠模型神经细胞生长，有一定的神经保护作用。

促红细胞生成素是一种由肾脏分泌，促进血细胞生长的因子，可通过与红细胞膜上的促红细胞生成素受体相结合，发挥诱导红细胞增殖及分化的作用[12]。该药是目前治疗新生儿贫血及肾性贫血的常规药物，无显著不良反应。作为神经保护因子，EPO可通过阻断兴奋性氨基酸毒性作用，抗凋亡作用，抗生作用，抗氧化作用，诱导血管生成，促进神经保护作用，减轻脑实质损伤和减轻脑水肿等途径起到保护神经的作用[13]。神经节苷脂在细胞中发挥稳定细胞膜作用，预防神经细胞凋亡，抑制兴奋性氨基酸神经毒性反应，对神经细胞有较好的保护作用，神经节苷脂对神经元细胞的生长、分化及再生具有重要作用，还具有修复受损神经元能力[14]。GMl含有哺乳动物神经组织中重要的神经节苷脂，是近年来研发的一种新药，临床上常用此药进行受损神经重塑，以此来修复中枢神经系统。有研究发现，GMl通过血脑屏障与脂蛋白结合，能集中在脑组织受损病灶处，提高药物生物学利用率，保护缺氧缺血性脑损伤[15]。GMl还能降低脑组织内Ca2+浓度，对减轻脑组织水肿和颅内高压具有一定效果，能通过改善脑组织外周血液循环和能量代谢来缓解缺血后运动神经和记忆功能障碍，具有较好的保护作用。也有研究发现，GMl可稳定神经细胞膜，预防神经细胞凋亡，抑制兴奋性氨基酸神经毒性反应来保护神经细胞[16]。

本研究对我院收治的中、重度HIE患儿分别采用rhEPO联合GMl治疗及仅使用rhEPO治疗，结果显示观察组治疗后总有效率显著高于对照组；治疗后1周、2周、4周两组患儿NBNA评分均较治疗前明显升高，且观察组显著高于对照组；治疗后3个月、6个月、12个月两组患儿MDI和PDI评分均较治疗前升高，且观察组MDI和PDI评分均显著高于对照组；治疗后分别于出生后42d、3个月、6个月、12个月检查DQ评分两组均较治疗前升高，且观察组均显著高于对照组。表明rhEPO联合GMl治疗中、重度HIE可显著提高临床疗效，且对患儿神经系统发育的预后有明显改善作用本研究还显示两组均未见明显不良反应，观察组预后显著优于对照组，表明rhEPO联合GMl治疗中、重度HIE疗效显著且安全可靠。

综上所述，重组人促红细胞生成素治疗中、重度新生儿缺氧缺血性脑病患儿有显著疗效，且能促进神经细胞修复，明显改善患儿神经功能预后且安全性好，因此值得在临床工作中推广应用。