上海市普陀区妇婴保健院门诊超说明书用药处方调查与分类管理探索

林 涛，刘晶晶

(上海市普陀区妇婴保健院药剂科，上海 200062)

超说明书用药(off-label drug use)，即药品使用的适应证、用法用量或人群等未在药监部门批准的药品说明书记载范围内的用法[1]。因药品说明书更新速度远逊于医疗技术实际发展，故无论在国内外，超说明书用药都很常见。药品说明书的基本作用是指导安全、合理使用药品，具有重要的法律效应。而超说明书用药在我国尚未立法，非但不受法律保护，反而可能造成医疗纠纷[2]。以上海市普陀区妇婴保健院(以下简称“本院”)为例，妊娠期妇女、哺乳期妇女和新生儿患者群均属药物治疗学的特殊人群，用药更需谨慎对待。为以，作者就本院门诊超说明书用药处方进行调查，并根据循证证据等级对涉及药物进行分类管理，以期为保障临床合理用药提供依据。

1 资料和方法

1.1 处方来源 通过医院信息系统(hospital information system，HIS)抽取本院2017年7月至12月，每月5日、15日和25日全样本量的门诊处方(若遇双休日或节假日，则提前至前一个工作日)。

1.2 超说明书用药处方纳入标准 根据我国最新版药品说明书，对每张处方的临床诊断、年龄、药物用法用量和禁忌证共4项进行判定，若出现处方信息与说明书不符者，即纳入超说明书用药处方。采集并统计纳入处方的数据信息。审方过程中发现个别药物无特殊人群用药信息，若出现处方患者为特殊人群，同时开具上述“信息不明”的药物时，则单独归为特殊人群用药信息不明类。纳入处方被分类为超适应证处方、超用法用量处方、超适用人群处方和特殊人群用药信息不明处方。

1.3 证据分级与合理性分类 纳入处方的证据分级主要根据《超说明书用药专家共识(2015)》[1](以下简称“专家共识2015”)相关内容(见表1)。所有文献均来源于万方数据库、中国期刊全文数据库、PubMed等数据库，以中英文“药物名称”并含“临床诊断”作为主题词的方法进行检索，查阅相关文献，按表1标准划分证据等级，未找到相关文献的“超说明书用药”归为无证据组。

表1 超说明书用药证据等级判定标准Table 1 Identification standards of off-label drug use in evidence degree

2 结 果

2.1 超说明书用药发生率 本次调查共抽取设定时间段内门诊处方4849张，其中超说明书用药处方445张，超说明书用药发生率为9.2%；抽取用药记录6793条。其中超说明书用药453条，超说明书用药发生率为6.7%。

2.2 超说明书用药处方涉及的科室和临床诊断 开具超说明书用药处方最多的科室是妇科、计划生育科和乳腺科，最多的临床诊断是异常子宫出血(AUB)、多囊卵巢综合征(PCOS)、人工流产术后状态和单纯性乳腺病等，详见表2和表3。

2.3 超说明书用药类型 根据药品说明书信息，分析每条超说明书用药记录，判断超说明书用药类型，见表4。

表2 超说明书用药处方的科室分布Table 2 Department distribution of prescriptions in off-label drug use

表3 超说明书用药处方的临床诊断分布Table 3 Clinical diagnostic distribution of prescriptions in off-label drug use

表4 超说明书用药类型Table 4 Types of off-label drug use

2.4 实际应用情况与证据分级 以出现频次由高到低作为排序条件，按表1划分证据等级，对存在超说明书用药的药物及其应用情况分类统计，见表5。

表5 超说明书用药处方涉及的药品、实际应用与证据支持Table 5 Drugs,practical application and evidence support of prescriptions in off-label drug use

a:①为超适应证，②为超适用人群，③为超用法用量，④为特殊人群用药信息不明；b:按表1进行证据等级划分

3 讨 论

3.1 超说明书用药现状 本院门诊超说明书用药处方发生率为9.2%，共发现超说明书用药处方445张，超说明书用药记录453条。该类处方分布于所有门诊临床科室，以妇科居首位，第2～5位分别为计划生育科、乳腺科、宫颈科和生殖道感染门诊；涉及的临床诊断排前3位的分别是AUB、PCOS和人工流产术后状态。超说明书用药类型主要为超适应证用药，其次为超用法用量和特殊人群用药信息不明，尚有少量超适用人群合并超适应证或超用法用量情况发生。涉及超说明书使用的药品中，以雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装、米非司酮片和枸橼酸他莫昔芬片最为常见。根据药理学分类[18]，上述3种药品分属性激素类、子宫收缩/引产类和抗肿瘤激素类。

本次调查共纳入超说明书用药32项，证据等级由高到低排列，其中Ⅰ～Ⅱ级证据28项(87.5%)，Ⅲ级2项(6.3%)，Ⅴ级1项(3.1%)，无证据1项(3.1%)。当证据等级处于Ⅳ和Ⅴ级时，其对应证据强度/推荐级别分别为可靠性较差/可供参考和可靠性差/不推荐，提示此时超说明书用药项的证据支持强度较弱，多为小样本的描述性研究或病例报告，后续需要更多研究来支持其合理性；当超说明书用药被归为无证据项时，表示无医学证据支持，建议临床停止使用。由结果可知，本院大部分超说明书用药均有据可循，但证据强度存在一定差异。

分析超说明书用药原因，大致有两点。其一，临床医学是一门高速发展的学科，而药物说明书更迭程度远不及医学实际进程，甚至有些药品的说明书信息早已脱离临床，与相关疾病诊疗指南存在一定出入；其二，与普通人群比较，特殊人群的获益与风险比可能有所不同，药物临床试验在特殊人群中开展的程序较繁琐且涉及伦理问题，以致于部分药品说明书中特殊人群用药一栏常出现“无用药经验”、“经权衡利弊后使用”等不清晰描述。以上都给临床遴选药品带来困难与风险。有一点应当明确的是，合理且有依据的超说明书用药与无证据的超说明书用药，两者间存在本质区别。超说明书用药是否可行的前提是先有充分的文献报道和循证医学研究证据支持，然后才有继续探讨其合法、合理、合适的意义。

3.2 本院超说明书用药管理模式探索 由于我国尚未对超说明书用药行为进行立法，如何在当前医疗环境下规避执业风险，安全、合理、规范地管理超说明书用药行为，已成为各医疗机构亟待思考的问题。基于循证证据的管理路径分类是本院药剂科临床药学室目前正在探索的超说明书用药管理方法之一，与之相关联的是患者知情权的告知方式。限期要求各临床科室梳理用药情况，对科内存在超说明书用药的，需向药事管理与药物治疗委员会提交“超说明书用药申请表”，附循证证据。临床药师按表1标准将超说明书用药项分为5个证据等级，并进一步做出路径分类(见表6)。结果经药事管理与药物治疗委员会讨论通过后，予备案并公示。路径分类的原因在于，相对于证据等级，该管理流程的建立将使临床操作更简单、通俗、易懂，方便就诊过程中医师对于知情同意类型的选择，从而初步构建本院超说明书用药的管理办法。

表6 超说明书用药管理流程Table 6 Management process of off-label drug use

综上所述，超说明书用药管理办法的建立可在一定程度上保障患者用药安全，院内合法化建设亦是推动我国超说明书用药迈向立法的积极因素。在现阶段，药学部门可积极参与本医疗机构超说明书用药管理制度的制定、执行、修订等环节，顺应药学模式转型，体现临床药师价值。本科室后续还将定期评估实施成效，以求从中不断完善本院超说明书用药管理制度。