盐酸氢吗啡酮复合氟比洛芬酯用于小儿术后镇痛的有效性和安全性

孟利刚，马星钢，胥亮，崔宁宁，林华填，彭凤云，王琳

深圳市儿童医院麻醉科(广东深圳 518026)

随着对小儿疼痛机制的深入研究和对小儿疼痛危害性认识的提高，小儿术后镇痛越来越受到广大麻醉医师的关注。广义的镇痛药物包括阿片类药物、非甾体抗炎药(NSAID)、局部麻醉药物等，其中吗啡、芬太尼、瑞芬太尼及舒芬太尼等阿片类药物已是临床上最常用和最有效的镇痛药物，但几乎所有阿片类药物在有效镇痛的同时可能会引起恶心、呕吐、皮肤瘙痒、便秘、尿潴留、甚至呼吸抑制等不良反应[1]，延缓了患儿伤口愈合时间，不利于患儿快速康复。氢吗啡酮是近几年出现的一种新型镇痛药物，具有起效快、镇痛作用强、不良反应少的优点[2]，目前国内鲜有氢吗啡酮应用于小儿术后自控镇痛安全性及有效性的研究报道，并且氢吗啡酮自控镇痛配方国内尚无统一标准，需临床试验进一步研究证明。阿片类镇痛药物复合非甾体抗炎药的多模式镇痛方案是缓解术后急性疼痛的最有效方式之一[3]。本研究将氢吗啡酮复合氟比洛芬酯[4]应用于小儿术后自控镇痛，并与舒芬太尼术后自控镇痛[5]进行对比，在临床上取得了一定的镇痛效果，现将研究结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究获深圳市儿童医院伦理委员会批准，术前1 d向患者监护人告知麻醉方法及风险、镇痛方法及风险并签署麻醉镇痛知情同意书。选择2018年5月至2019年3月在深圳市儿童医院行手术治疗并自愿术后镇痛的患儿150例，其中先天性斜颈矫治术56例，关瘘术31例，先天性髋关节脱位矫治术27例，唇腭裂修复术36例，年龄8个月12 d～3岁8个月，平均(2.05±0.52)岁；体重8.5～18.3 kg，平均(12.25±1.61)kg，ASA分级Ⅰ～Ⅱ级。排除标准：(1)对盐酸氢吗啡酮或其中的组分过敏者或有阿片类药物过敏史；(2)术前有急性上呼吸道感染症状；(3)有支气管哮喘史；(4)肝肾功能损伤；(5)有相关精神、神经疾病，难以评估镇痛效果者。采用随机数字表分配方式将纳入研究的患儿分为3组：氢吗啡酮1组(H1组)，氢吗啡酮2组(H2组)和舒芬太尼组(S组)。3组患儿一般资料和手术种类差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

组别例数ASA分级(例)性别(例)Ⅰ级Ⅱ级男女年龄(岁)体重(kg)手术种类(例)斜颈矫治关瘘术髋脱位矫治唇腭裂修复H1组5045538122.01±0.6312.86±2.372010812H2组5043736141.96±0.5811.10±3.0817121011S组5044635152.13±0.3712.62±2.74199913

1.2 研究方法

1.2.1 麻醉前准备 所有患儿术前均禁食8 h、禁饮4 h；在病房开通静脉通路；术前30 min肌内注射阿托品0.01 mg/kg。患儿入室后监测无创血压(NIBP)、心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)。三方核查无误后开始麻醉。

1.2.2 麻醉方法 顺序予丙泊酚 2.5～3.0 mg/kg、罗库溴铵0.6 mg/kg、舒芬太尼0.3 μg/kg静脉诱导并辅助通气，患儿睫毛反射消失或下颌松弛后行气管内插管或置入喉罩，连接麻醉机行容量控制模式(VCV)机械通气，术中单纯吸入七氟烷维持麻醉，呼吸末浓度维持在2%～3%之间，手术开始前静脉注射氟比洛酚酯1 mg/kg。术毕前30 min停止追加舒芬太尼及肌松药。术毕前10 min 3组患儿静脉通路连接电子镇痛泵。镇痛泵配方：H1组氢吗啡酮0.1 mg/kg，H2组氢吗啡酮0.2 mg/kg，S组舒芬太尼1.5 μg/kg，3组均加入氟比洛芬酯5 mg/kg，用生理盐水稀释至100 mL，输注速度为2 mL/h。单次冲击剂量0.5 mL、锁定时间15 min、持续输注48 h。连接镇痛泵后，3组均给予首剂2 mL。手术结束前静脉注射托烷司琼0.1 mg/kg。

1.2.3 麻醉处理 术中调节呼吸频率及潮气量，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)在30～40 mmHg内。按需追加舒芬太尼、罗库溴铵维持麻醉深度。术中维持生命体征平稳，使NIBP和HR波动幅度不超过术前基础值的20%，必要时采用调节补液速度或泵注血管活性药物维持生命体征平稳。根据手术情况决定是否行动静脉穿刺。手术结束前3 min，停止吸入七氟烷，将氧流量升至7 L/min加速七氟烷从患儿体内排出。患儿自主呼吸恢复、意识清醒后拔除气管导管或喉罩，吸引干净口腔分泌物，送麻醉复苏室(PACU)观察。

1.3 观察指标 记录患儿出PACU时、术毕2、6、12、24、36、48 h的MAP、HR、RR、SpO2；记录术后上述观察时点的镇静评分(采用Ramsay镇静评分法：1分为焦虑；2分为清醒完全；3分为嗜睡，能听从命令；4分为入睡，可唤醒；5分入睡，反应迟钝；6分为深睡。2～4分定义为镇静满意[6])。记录术后上述各观察时点疼痛评分(采用FLACC疼痛评分法：测评患儿面部表情(face)、肢体动作(leg)、活动(active)、哭闹(cry)、可抚慰性(consolability)5个行为方面的变化，每一项内容按0～2分评分。总分0～3分：无痛或轻微疼痛；4～6分：中度疼痛；7～10分：重度疼痛[7])。记录上述各观察时点中重度疼痛病例数即FLACC评分≥4分患儿例数；记录术后需要自控镇痛的患儿总例数、总次数；记录术后48 h监护人镇痛总体满意度例数；记录镇静过度(Ramsay镇静评分≥5分)、呼吸抑制(RR≤12次/min)、心动过缓(HR≤60次/min)、恶心呕吐、皮肤瘙痒、尿潴留、异常出血的例数。

2 结果

2.1 各组患儿术毕各观察时点生命体征的比较 术后6 h和12 h时H2组HR和RR较S组降低(P<0.05)；其余各观察时点生命体征的差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

观察项目出PACU时2h6h12h24h36h48hMAP(mmHg) H1组63.26±8.5365.16±9.5869.37±10.2374.36±9.5771.85±8.3470.76±9.6771.68±8.38 H2组62.35±9.5463.19±11.2765.37±12.6867.76±10.4368.12±13.3969.68±12.5672.65±9.67 S组64.28±10.4766.67±9.3173.59±12.6475.67±10.2772.38±12.4372.18±12.6775.69±12.37HR(次/min) H1组112.36±16.52120.36±17.57125.64±18.43126.63±16.62125.64±17.31126.76±18.32123.16±11.24 H2组108.35±17.56115.39±13.49108.61±11.26∗113.16±15.43∗123.31±12.34121.48±16.13120.46±13.57 S组115.36±12.65123.68±18.67126.37±16.23129.46±17.29126.67±16.37123.46±13.27119.68±13.78RR(次/min) H1组24.65±1.2325.65±2.6524.31±2.0826.35±2.1324.68±2.4526.37±1.4626.57±1.64 H2组23.15±2.3023.78±1.2622.31±1.03∗23.39±1.61∗24.67±2.2425.37±2.3126.30±1.84 S组25.31±2.0227.02±1.1526.68±2.3127.34±2.1524.39±1.5824.56±2.1324.69±2.36SpO2(%) H1组98.20±0.9398.61±0.2499.48±0.1399.64±0.3598.36±0.6599.02±0.6199.35±0.65 H2组98.65±0.2698.36±0.2299.75±0.3299.59±0.1599.64±0.2898.68±0.3199.24±0.90 S组98.26±0.8298.63±0.5199.55±0.4698.23±0.6299.33±0.4899.62±0.3899.61±0.56

*与S组比较P<0.05

2.2 各组患儿术毕各观察点Ramsay镇静评分的比较 与S组比较，术后2、6 h时H1组和H2组Ramsay评分均降低(P<0.05，P<0.01)，H2组降低更明显(P<0.01)；与H1组比较，术后2、6 h时H2组Ramsay评分降低(P<0.05)；术后12 h时Ramsay评分H2组较S组降低(P<0.05)；其余各观察点Ramsay评分的差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

组别出PACU时2h6h12h24h36h48hH1组3.02±0.862.95±0.62∗3.15±0.71∗3.89±0.882.68±0.292.72±0.152.35±0.23H2组3.35±0.892.21±0.75∗∗△2.65±0.89∗∗△3.16±0.78∗2.85±0.112.92±0.292.16±0.21S组4.68±0.734.57±0.864.54±0.794.29±0.782.23±0.092.89±0.302.33±0.16

与S组比较*P<0.05，**P<0.01；△与H1组比较P<0.05

2.3 各组患儿术毕各观察点FLACC疼痛评分的比较 与S组比较，术后6 h时H1组和H2组FLACC疼痛评分均降低(P<0.05，P<0.01)，H2组降低更明显(P<0.01)；术后2、12、24和36 h时FLACC疼痛评分H2组较S组和H1组均降低(P<0.05)；其余各观察点FLACC疼痛评分的差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

组别出PACU时2h6h12h24h36h48hH1组2.63±0.123.13±0.163.65±0.48∗3.59±0.253.85±0.323.56±0.172.20±0.38H2组2.36±0.032.58±0.10∗△2.01±0.12∗∗△2.35±0.08∗△2.46±0.20∗△2.43±0.17∗△2.31±0.11S组2.45±0.243.36±0.224.06±0.784.62±0.254.12±0.203.59±0.362.66±0.18

与S组比较*P<0.05，**P<0.01；△与H1组比较P<0.05

2.4 各组患儿术后相关观察指征的比较 与S组比较，FLACC评分≥4分、自控镇痛总例数、自控镇痛总次数H1组和H2组减少或降低(P<0.05，P<0.01)，H2组降低更明显(P<0.01)；与H1组比较，自控镇痛总例数、自控镇痛总次数H2组减少(P<0.05)；术后48 h监护人镇痛满意例数H2组较S组和H1组增高(P<0.05)。见表5。

2.5 各组患儿术毕不良反应的比较 恶心呕吐发生率H2组较S组增高(P<0.05)；皮肤瘙痒发生率H2组较S组和H1组增高(P<0.05)；其余不良反应的差异无统计意义。3组均未见镇静过度、呼吸抑制、心动过缓、尿潴留发生。见表6。

表5 各组患儿术后相关观察指征的比较 例(%)

与S组比较*P<0.05，**P<0.01；△与H1组比较P<0.05

表6 各组患儿术毕不良反应的比较 例(%)

*与S组比较P<0.05；△与H1组比较P<0.05

3 讨论

静脉自控镇痛是目前小儿术后自控镇痛的主要方式[8]，而阿片类药物是小儿静脉自控镇痛的主要配置药品[9]。有研究显示术后采用阿片类药物进行镇痛的患儿，有2%～3%可发生不能耐受、恶心、呕吐、对阿片类药物过敏等诸多不良反应[10]。对于此类患儿，手术切口疼痛时，目前只能在病房或监护室单次口服或肌内注射非甾体类药物进行镇痛。非甾体类药物镇痛效应失去后，需再次进行追加，这样往复给药，不仅增加了患儿对非甾体类镇痛药物的耐药性，而且随着给药次数的增加，镇痛药效逐渐减小，药物剂量逐渐增大，药物的不良反应也逐渐增加，不利于患儿术后快速康复[11]。对阿片类药物有不良反应或对众多手术后需要镇痛的患儿来说，可选择的术后镇痛方式显得非常稀少。更换镇痛泵药物的种类或配方作为更替使用的术后镇痛模式，具有一定的临床实践意义。

氢吗啡酮是吗啡的长效半合成衍生物，镇痛效价约为吗啡 5～10倍，给药5 min内起效，半衰期为28 min，强效作用于中枢神经系统μ受体，其更容易通过血脑屏障，进而快速作用于中枢神经系统，并且氢吗啡酮的代谢产物无活性，因此相对其他阿片类药物，是一个安全性很高的镇痛药物[12]。本研究采用氢吗啡酮复合氟比洛芬酯的静脉自控镇痛模式，在不同手术种类患儿的术后镇痛中发现，在术后随访的各时间点，每组患儿的生命体征基本是平稳的，未出现血压下降、HR减慢、呼吸减慢、SpO2下降的现象，只术后6、12 h随访时发现，H2组的患儿HR和RR较舒芬太尼稍有下降，但都在正常范围内，未做处理，可能与氢吗啡酮对某些患儿比较敏感有关。术后各观察时点H1组和H2组的Ramsay镇静评分多数处于2～4分之间，H2组患儿有3例患儿分别在术后2、6和12 h时有5分、6分的表现，可能与0.2 mg/kg氢吗啡酮相对于小婴儿剂量相对偏大，其余病例随访时多数处于2分左右。王聪等[13]的研究结果与本研究结果一致。舒芬太尼组术后随访时4、5分居多，患儿反应略显迟钝，但基本都可以叫醒，没有影响生命体征，可能与本研究舒芬太尼组的单一配方相对不同年龄段患儿的敏感程度不同有关。术后24、36、48 h的3组患儿基本处于清醒完全不哭不闹的状态，可能与患儿术后麻醉药物代谢完全或手术切口疼痛程度降低有关。术后FLACC疼痛评分，H2组患儿评分0～3分居多，随访时发现患儿似乎感觉不到疼痛，处于无痛或轻微疼痛状态[13]。舒芬太尼组均分4分居多，但基本处于患儿能够接受的状态。

术后FLACC评分≥4分的舒芬太尼组占总例数20%，H2组只占6%。自控镇痛总例数H2组占44%，H1组占62%，舒芬太尼组占84%；自控镇痛总次数H2组96次，H1组122次，舒芬太尼组158次；可以看出各组患儿术后均有进行自控镇痛，但H2组的自控镇痛的例数和次数均少于其他两组。术后患儿家属满意度H2组90%，明显高于其他两组。术后随访3组患儿均未出现镇静过度、呼吸抑制、心动过缓和尿潴留等不良反应。3组患儿均有出现阿片类药物的不良反应，H2组恶心、呕吐、皮肤瘙痒的并发症高于其他两组，1例患儿恶心呕吐严重，在观察期间将镇痛泵撤离，终止术后随访，2例患儿追加一次托烷司琼后恶心呕吐消失，其他患儿出现的恶心呕吐基本都在能承受的范围内，未将镇痛泵在观察期间撤离。术后随访时H1组2例和舒芬太尼组3例伤口出血者，随访时患儿较烦躁，导致伤口异常出血，可能与患儿对疼痛很敏感或手术切口较大或镇痛药物剂量相对手术切口较小有关[14]。

综上所述，氢吗啡酮0.2 mg/kg复合氟比洛芬酯5 mg/kg用于小儿先天性斜颈矫治术、先天性髋关节脱位矫治术、关瘘术和唇腭裂修复术术后镇痛，患儿生命体征平稳，镇静评分满意，处于无痛或轻微疼痛状态，自控镇痛次数减少，患儿家属满意度高，不良反应少，可安全地用于小儿术后镇痛，对阿片类药物有严重不良反应或对阿片类药物过敏者，可采用此种术后镇痛模式，减少间断给予非甾体类药物产生的风险，有助于患儿快速康复。对于小婴儿或具体不同年龄段的术后镇痛配方，上述镇痛药物何种配方更合适，尚需进一步研究。