比较GnRH激动剂长方案与GnRH拮抗剂方案对LH/FSH比值大于等于2的多囊卵巢综合征患者临床结局影响

刘 娇 ，罗海宁 ，韩 莹，曹 颖 ，张云山

（1.天津医科大学研究生院，天津300070；2.天津市中心妇产科医院生殖医学中心，天津300100）

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性生育期常见的内分泌疾病，我国生育期女性PCOS的患病率为2%～7.5%[1]。稀发排卵或者无排卵时是其主要的不孕因素。然而，PCOS不孕患者的最佳治疗方案尚未完全明确。根据两细胞-两促性腺激素学说，FSH、LH对卵泡的生长及成熟均起到促进作用[2]。研究提示，目前高水平的LH是否对女性生育力有潜在的影响仍存在争议，Shoham[3]研究表明高LH对卵母细胞质量及正常受精产生不利影响，导致低妊娠率和高流产率，然而Mendoza等[4]研究表明高LH对卵母细胞及胚胎质量无负面影响。PCOS患者可能出现LH升高，LH/FSH比值增加（＞2），然而基础LH/FSH比值并不是2003年欧洲人类生殖和胚胎学会与美国生殖医学学会鹿特丹专家会议推荐的诊断标准之一，并提到需要更多的研究来进一步阐明PCOS中LH的临床相关性[5]。辅助生殖技术（ART）中不同的控制性促排卵（COS）方案的应用均有助于PCOS患者的助孕结局，本研究回顾性分析比较GnRH激动剂长方案与GnRH拮抗剂方案对LH/FSH比值≥2的PCOS患者胚胎质量及临床助孕结局的影响，旨为LH/FSH比值≥2的PCOS不孕患者探索最佳促排卵方案。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性分析2016年1月-2018年2月在天津市中心妇产科医院生殖医学中心接受IVF-ET的PCOS患者。纳入标准：（1）确诊为PCOS（符合2003年鹿特丹PCOS诊断标准）；（2）患者具备IVF-ET的助孕指征且应用GnRH拮抗剂方案或GnRH激动剂长方案控制性促排卵。排除标准：（1）年龄≥35岁；（2）子宫内膜疾患；（3）卵巢手术史；（4）子宫畸形、子宫腺肌病、子宫内膜异位症、子宫肌瘤、宫腔积液、瘢痕子宫；（5）输卵管积水；（6）既往有习惯性流产病史（流产≥3次）；（7）患者或其丈夫染色体核型异常者；（8）男方有严重的少、弱、畸形精子症；（9）结核病史。

1.2 方法

1.2.1 控制性促排卵（controlled ovarian stimulation,COS）方案 GnRH激动剂长方案：前一个周期的第21天开始给予GnRH激动剂（达必佳或达菲林）0.05 mg/d，达到降调标准后给予Gn超促排卵，用药后5 d根据卵巢反应（阴道超声及E2水平）调整Gn用量，当至少2个主导卵泡直径≥18 mm时扳机。GnRH拮抗剂方案：患者自发月经周期第3天，B超及激素水平处于基础状态，给予Gn促排卵，用药5 d后调整Gn用量，当优势卵泡≥14 mm时加用拮抗剂至HCG日，当至少2个主导卵泡直径≥18 mm时扳机。HCG日后36 h阴道超声监测下取卵，取卵后3 d行常规胚胎移植术，继续黄体支持。移植后14 d根据血HCG判断是否生化妊娠，移植后28 d超声见妊娠囊确定临床妊娠（根据患者取卵日的血E2值及获卵数综合评价，如患者有OHSS倾向必要时取消本周期移植行FET）。

1.3 分组 根据PCOS患者月经第3天血LH/FSH比值首次分为两组，58例LH/FSH≥2的PCOS患者为A组，248例LH/FSH＜2的PCOS患者为B组。再根据不同的COS方案依次分为4组：A组中28例应用GnRH激动剂长方案为A1组，30例应用GnRH拮抗剂方案为A2组；B组中156例使用GnRH激动剂长方案为B1组，92例使用GnRH拮抗剂方案为B2组。

1.4 观察指标 年龄、基础体质量指数（BMI）、基础LH/FSH、Gn总量、Gn总天数、HCG 日 E2值、HCG日P值、获卵数、正常受精数、正常卵裂数、可用胚胎数、优胚数、临床妊娠率、卵巢过渡刺激综合征（OHSS）发生率。

1.5 统计学方法 采用SPSS22.00软件分析资料，数据用±s表示，计量资料比较采用秩和检验，计数资料比较采用χ2检验，P＜0.05有统计学意义。

2 结果

2.1 A、B两组各项指标的比较 A组Gn总量少于B 组，差异有统计学意义（P＜0.05）；年龄、BMI、Gn 总量、HCG日E2值、HCG日P值、获卵数、正常受精数、正常卵裂数、可用胚胎数、优胚数、临床妊娠率两组之间差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 A组与B组各项IVF指标的比较Tab 1 Comparison of outcomes of IVF between group A and B

2.2 A1、A2及B1、B2两组各项指标分别比较 LH/FSH≥2的PCOS不孕患者中，A2组在获卵数、正常受精数、正常卵裂数、优胚数中明显优于A1组，差异有统计学意义（P＜0.05），临床妊娠率虽没有统计学意义，但拮抗剂组（A2）倾向有更高的临床妊娠率，见表2。LH/FSH＜2的PCOS不孕患者中，拮抗剂组（B2）中获卵数、正常受精数、正常卵裂数均高于激动剂长方案组（B1），差异有统计义（P＜0.05），见表3。

表2 A1组与A2组各项IVF指标的比较Tab 2 Comparison of outcomes of IVF between group A1 and A2

表3 B1组与B2组各项IVF指标的比较Tab 3 Comparison of outcomes of IVF between group B1 and B2

3 讨论

LH影响卵丘细胞的成熟、卵母细胞与卵丘相互作用、卵母细胞胞质的成熟，因此卵泡期LH分泌并达到一定阈值后可促进卵泡发育并诱发排卵[6]。在PCOS患者中，LH的升高可促进体内雄激素的升高，雄激素的升高进一步导致卵泡闭锁，因此高比值的LH/FSH会损害卵泡生长，然而具体的比值临界值目前还没有界定。所以卵泡期LH与FSH之间的平衡在卵泡生长及成熟的过程中至关重要。

目前PCOS患者的最佳促排卵方案尚未确定，一项关于比较拮抗剂方案以及激动剂长方案的Meta分析中指出，在PCOS女性中使用拮抗剂方案促排卵明显降低了卵巢过度刺激的发生率，但活产率并没有统计学差异[7]。另一研究同样比较了这两种方案和未成熟卵子体外成熟培养（IVM）方案在PCOS患者的胚胎种植、妊娠和活产率之间的差异，但这项前瞻性研究并没有关注高LH/FSH比值的PCOS亚群[8]。现有研究对高LH/FSH比值的截止值尚未定义，Orvieto等[9]在评估月经第3天基础LH/FSH比值是否影响IVF周期临床结局的研究中，将高比值设定为2，发现激动剂组与拮抗剂组相比，临床妊娠率虽没有统计学意义，但激动剂组倾向有更高的妊娠率。

本研究以基础LH/FSH=2为前提，比较分析两种促排卵方案对PCOS患者胚胎质量及临床妊娠结局的影响，结果提示GnRH拮抗剂方案有明显的优势。高LH可能对卵泡发育产生不良影响，而GnRH拮抗剂对内源性LH的突发性抑制发生在卵泡中期并且是卵泡发育的关键。Lin等[10]的Meta分析表明PCOS患者应用GnRH拮抗剂方案可显著降低OHSS的发生率，此外拮抗剂方案减少了卵巢持续刺激的时间，减少患者阴道超声及血激素水平的检查次数更避免了点火效应、低雌激素等的副作用，可有效防止LH过早升高，是最终诱导PCOS患者卵母细胞成熟的较为安全的方法。研究表明，拮抗剂可以很好的抑制PCOS患者雄激素及促性腺激素的水平，且对雌激素没有显著影响，故对子宫内膜、卵母细胞发育可起到保护作用[11]。

综上所述，PCOS患者可以应用GnRH拮抗剂方案促排卵，对于LH/FSH比值大于等于2的PCOS患者有更优的临床结局。但本研究病例资料有限，还需要多中心大样本的前瞻性研究以进一步探讨。