左西孟旦对重症心脏瓣膜病患者术后血流动力学的影响

朱文明 邓伟伟 雷静 王敏 高洪锋

830011 乌鲁木齐，武汉亚洲心脏病医院新疆医院 新疆心脑血管病医院重症医学科(朱文明、雷静、王敏、高洪锋)；830000 乌鲁木齐，新疆医科大学附属肿瘤医院检验科(邓伟伟)

心脏瓣膜病是临床常见的一种心脏性疾病，近年来发病率呈明显上升趋势。由于其发病隐匿，未能引起足够重视，易发展为慢性甚至重症心脏瓣膜病。左西孟旦是一种新型钙增敏剂，具有钙增敏、开放KATP钾离子通道和抑制磷酸二酯酶Ⅲ等多重效应，目前已成为急性心力衰竭指南允许应用于治疗急性失代偿性心力衰竭的新药[1-2]。左西孟旦能有效增强心肌收缩力且不增加心肌耗氧量，同时扩张外周血管和冠状动脉血管，提高心力衰竭的血流动力学效应，明显改善患者的临床症状。目前已有研究证实，左西孟旦可提高急性失代偿性心力衰竭患者的心功能，且安全有效[3-5]。本研究旨在观察左西孟旦对重症心脏瓣膜病术后患者围术期的疗效。

1 对象和方法

1.1 研究对象和分组

本研究为前瞻性、随机对照研究。纳入2016年4月至2017年12月在新疆心脑血管病医院行外科手术治疗的66例重症心脏瓣膜病患者。纳入标准：(1)左室舒张末期内径>70 mm，左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%；(2)纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅲ～Ⅳ级；(3)心胸比率>0.70；(4)存在重度右心衰竭的三尖瓣病变；(5)合并需外科救治的严重冠状动脉病变；(6)年龄>70岁合并多器官功能损害，如重度肺高压、脑血栓、脑出血等；(7)诊断急性感染性心脏瓣膜病，心力衰竭，栓塞或出血需急诊手术。凡符合上述标准之一可诊断为重症心脏瓣膜病。排除标准：(1)原发性肺部疾病；(2)近期行复杂外科手术或存在严重外伤；(3)严重肝肾功能不全等；(4)严重心律失常、低心排血量综合征，需主动脉内球囊反搏等术前辅助；(5)妊娠或哺乳期妇女。采用随机数字表法将入选患者分为对照组和左西孟旦组各33例。本研究经医学伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 手术方法 手术、麻醉及体外循环分别按照标准操作流程进行。常规监测5导联心电图、有创动脉压和血氧饱和度。麻醉应用依托咪酯(0.2～0.3 mg/kg)+舒芬太尼(0.5～1.0 mg/kg)行气管插管全麻，麻醉后建立中心静脉通路，行中心静脉压(central venous pressure，CVP)监测，麻醉维持采用舒芬太尼(0.5～1.0 mg·kg-1·min-1)连续静脉泵入和七氟烷吸入。体外循环按照浅低温标准进行操作，通过冷血心脏停搏进行心肌保护，灌注压40～70 mmHg。手术按标准操作程序完成瓣膜置换术和(或)成形术，合并冠状动脉病变者，先进行桥血管吻合，然后再行心瓣膜置换和(或)成形术。

1.2.2 ICU治疗 所有患者术后入ICU治疗，常规给予呼吸机辅助呼吸SIMV+PS模式(潮气量8～10 ml/kg，频率12～18次/min)，监测平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)和 CVP ；经股动脉穿刺置入导管行脉搏指示连续心排血量监测血流动力学指标，由中心静脉注入冰生理盐水(2～8℃)，注射量为15 ml/次，共注射3次，每间隔6 h校正1次；定时监测血气分析，调整呼吸机参数，维持电解质和酸碱平衡，给予常规强心、利尿等药物对症治疗。

两组患者均于术后返回ICU开始给药。对照组采用多巴胺或多巴酚丁胺3 μg·kg-1·min-1静脉泵入，根据血流动力学调整药物剂量，最大剂量8 μg·kg-1·min-1，若出现严重低心排血量综合征[心脏指数<2.0 L·min-1·m-2定义为低心排，常伴低血压(平均动脉压<60 mmHg)、心动过速(心率>90 次/min)、少尿(尿量<1 ml·kg-1·h-1)、代谢性酸中毒(pH<7.4，乳酸>3.0 mmol/L，碱剩余<-2 mmol/L)、混合静脉血氧饱和度<65%、皮肤苍白、潮湿、肢体末梢湿冷、肺淤血、低氧血症]，则加用肾上腺素泵入强心治疗；若出现频发室性期前收缩或室上性心动过速则对症处理。左西孟旦组在多巴胺或多巴酚丁胺常规治疗基础上，给予左西孟旦注射液(成都圣诺生物制药有限公司，国药准字H20110104，产品批号：170901)，首先应用负荷剂量(6 μg/kg，静脉注射10 min以上)，根据病情需要维持静脉泵入24 h剂量0.05～0.2 μg·kg-1·min-1。

1.2.3 观察指标 血流动力学指标：记录术后即刻、术后12、24、48和72 h的心指数(cardiac index，CI)、每搏输出量指数(stroke volume index，SVI)、左室每搏功指数(left ventricular stroke work index，LVSWI)、外周血管阻力指数(systemic vascular resistance index，SVRI)、血管外肺水指数、CVP、血乳酸等，并指导术后补液、血管活性药物和利尿剂等治疗方案。

血清学指标：在术前1 d、术后1、3和7 d抽取外周静脉血，检测高敏肌钙蛋白I(high-sensitive cardiac troponin I，hs-cTnI)、肌酸激酶同工酶(creatine kinase-MB isoenzyme，CK-MB)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)水平变化。

围术期情况：记录两组术中主动脉阻断时间、体外循环时间、胸腔引流量，术后呼吸机辅助时间、ICU治疗时间、住院时间，低心排血量综合征、急性肾功能损伤和心律失常等发生情况。急性肾功能损伤判定标准：术后48 h内的血肌酐升高26.5 μmol/L以上，或较术前升高50%以上；尿量减少不足0.5 ml·kg-1·h-1，且持续6 h以上。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

本研究入选患者男性42例，女性24例；年龄47～76岁，平均(61.5±7.7)岁；体重44～110 kg[(66.5±13.6)kg]；超声心动图提示左室舒张末期内径60～102 mm[(74.3±8.9)mm]；LVEF 28%～48%(41.5%±9.2%)；胸部X线片提示心胸比率0.68～0.94(0.79±0.07)。术前诊断主动脉瓣病变15例，二尖瓣病变11例，二尖瓣合并主动脉瓣病变15例，二尖瓣合并三尖瓣病变9例，二尖瓣病变+主动脉瓣病变+三尖瓣病变13例，二尖瓣病变+主动脉瓣病变+严重冠状动脉病变3例。

左西孟旦组和对照组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，具有可比性，见表1。

2.2 血流动力学指标

左西孟旦组患者术后24、48和72 h的SVRI、CVP、血管外肺水指数和血乳酸值均较对照组明显下降，而CI、SVI和LVSWI均较对照组显著升高，差异均有统计学意义(均为P<0.05)，两组患者心率、血压比较差异无统计学意义(均为P>0.05)，见表2。

表1 两组患者一般资料比较

注：NYHA：纽约心脏病协会；LVEF ：左心室射血分数；AVR：主动脉瓣置换术；MVR：二尖瓣置换术；TVP：三尖瓣成形术；CABG：冠状动脉旁路移植术

表2 两组患者术后ICU治疗期间血流动力学指标比较

注：HR：心率；MAP：平均动脉压；CVP：中心静脉压；CI：心指数；SVI：每搏输出量指数；LVSWI：左室每搏功指数；SVRI：外周血管阻力指数；EVLWI：血管外肺水指数；LAC：乳酸。与对照组比较，aP<0.05；与术后即刻比较，bP<0.05

2.3 血清学指标

两组患者术前1 d的hs-cTnI、CK-MB和NT-proBNP比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。两组术后1、3和7 d的CK-MB差异均无统计学意义(均为P>0.05)。左西孟旦组术后3和7 d的hs-cTnI较对照组显著下降，差异有统计学意义(t=16.27，P=0.01；t=18.15，P=0.00)。左西孟旦组术后1、3和7 d的NT-proBNP较对照组显著下降，差异均有统计学意义(t=16.27，P=0.01；t=10.18，P=0.02；t=22.21，P=0.00)，见表3。

2.4 手术及术后并发症

两组患者术中主动脉阻断时间、体外循环时间，术后胸腔引流量、低心排血量综合征和心律失常发生率比较差异均无统计学意义(均为P>0.05)。左西孟旦组患者ICU治疗时间、呼吸机辅助时间和住院时间明显短于对照组，差异均有统计学意义(t=8.62，P=0.03；t=10.28，P=0.02；t=14.12，P=0.00)。左西孟旦组术后发生低心排血量综合征4例，心律失常7例，急性肾损伤1例，并发症总发生率为36.3%；对照组发生低心排血量综合征5例，心律失常6例，急性肾损伤6例，并发症总发生率为51.5%；左西孟旦组的急性肾损伤发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(t=3.99，P=0.04)，见表4。

表3 两组患者不同时段血清学指标比较

注：hs-cTnI：高敏肌钙蛋白I；CK-MB：肌酸激酶同工酶；NT-proBNP：N末端B型利钠肽原；与对照组比较，aP<0.05

表4 两组患者手术及术后并发症比较

3 讨论

左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，不仅有正性肌力作用，还有扩张血管作用，其机制是以Ca2+浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，不会对心脏舒张功能产生明显影响[6-7]，同时可通过使腺苷三磷酸酶敏感的K+通道开放而增加心肌收缩力，改善冠状动脉血供，降低体、肺循环的阻力，减轻心脏的前后负荷[8-9]。同时左西孟旦还具有抗炎和抗凋亡作用[10]，一方面通过减少转化生长因子β3和相关蛋白Smad1-3生成而抑制炎症反应，另一方面阻抑可诱导型一氧化氮合成酶表达，减少一氧化氮生成而发挥抑制细胞凋亡作用。研究证实，左西孟旦可预防低心排血量综合征并降低术后死亡率[11]，可使肺动脉压、肺毛细血管楔压和总外周血管阻力下降，每搏输出量、心排血量和CI增加，而心率和心肌耗氧量无明显变化，这些均有利于心功能改善。在改善心功能方面，尤其是在急性期，与其他传统正性肌力药物比较，左西孟旦优势明显。

近年来，左西孟旦主要集中用于体外循环或非体外循环下冠状动脉旁路移植术患者的围术期。有研究者证实，LVEF小于30%的患者拟行冠状动脉旁路移植术，围术期应用左西孟旦可明显改善心功能，减少低心排血量综合征的发生率，降低死亡率，同时减少主动脉内球囊反搏的使用率等，而且以术前12 h应用效果尤佳[12-16]。在Gandham等[17]的研究中，二尖瓣狭窄手术术中使用左西孟旦(0.1 μg·kg-1·min-1)与多巴胺(5 μg·kg-1·min-1)对比结果提示，左西孟旦具有更好的扩血管和正性肌力作用，明显提高CI。

本研究发现，左西孟旦组患者术后的SVRI、CVP、血管外肺水指数及血乳酸值均较对照组明显下降，而CI、SVI和LVSWI较对照组显著升高，结合血清学指标NT-proBNP较对照组明显下降，表明左西孟旦对于改善重症心脏瓣膜病术后急性心力衰竭的血流动力学状态有显著疗效，与Wang等[11]和Landoni等[18]研究证实左西孟旦能改善心脏手术患者的术后心功能、增加心排血量是一致的。本研究亦表明，心脏瓣膜置换术后使用左西孟旦，能够改善患者心功能，减少围术期不良事件的发生，与Niu等[19]的研究发现围术期使用左西孟旦能降低心脏术后急性肾损伤的发生率是基本一致的，同时可缩短患者住院治疗时间，并能改善近期预后，术后更快地恢复出院，这与既往研究结果基本一致[20-23]。

综上所述，左西孟旦作为一种新型正性肌力药物，具有独特的双重作用机制，在重症心脏瓣膜病围术期应用左西孟旦可显著改善患者血流动力学和血清学指标、提高近期心功能、缩短住院时间。但由于本研究为单中心研究，样本量少，观察时间短，对于左西孟旦的远期疗效仍需进一步研究证实。

利益冲突：无