关于视网膜结构与功能变化和阿尔兹海默病关系的研究

成意财 罗佳

【摘要】阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一种非常常见的神经性退行疾病，现在通过正电子断层扫描技术、生物标记物和核磁共振技术方法有助于AD的诊断，由于这些技术检查操作比较复杂而且在评估AD方面缺乏足够的敏感性和准确性。所以找到一种有足够宏观方法能够判断出早期阿尔兹海默病成为科学家们的研究方向。视网膜是中枢神经系统的外延，与大脑有相近的组织分化来源和生理解剖特征，而且和大脑小血管及血管系统都有相似的生理特性。AD患者视网膜厚度、视网膜BACE-1和Aβ都有改变;现在用AD生物标记物在视网膜也有不同程度的表达。对于进一步探讨AD患者视网膜改变有重要的意义，也有助于敏感、简便的AD观测评估手段。

【关键词】阿尔兹海默病  视网膜  Aβ  BACE-1

一、AD发病机制

（一）β淀粉样蛋白（βamyloidprotein，Aβ）

现阶段关于AD最经典的学说就是β淀粉样蛋白级联假说，该假说认为AD病理改变的最初因素是是Aβ的过度沉积，而淀粉样蛋白是由淀粉样蛋白前体（Amyloidprecursorprotein，APP）水解而来：级联反应是β-分泌酶水解APP产生可溶性的APPβ（sAPPβ）和C99，而C99被γ-分泌酶进水解成Aβ40和Aβ42，BACE-1为淀粉样蛋白前体过程的限速酶。一般情况下Aβ40的产量多于Aβ42，但是Aβ42非常容易发生纤维化聚合，所以具有神经毒作用。随着科技的发展学者对AD研究的深入，发现了老年斑与认知障碍不是呈正比的关系，因为Aβ42在细胞外聚集则会激活星形胶质细胞、少突胶质细胞等引起神经炎症反应，可形成老年斑，如果Aβ42在细胞内聚集会引起细胞膜的通透性改变、胞内钙离子水平的增加、内质网应激反应、胞内蛋白质的异常折叠，诱发神经元的丢失。所以Aβ42在细胞内与细胞外聚集和AD的发生发展有着至关重要的作用。Aβ除了纤维素体不可溶形式外，还有可溶性寡聚体的形式。Aβ纤维素体不可溶形式与Aβ寡聚体相比，Aβ寡聚体具有更强的毒性，会干扰突触可塑性并抑制长时程增强效应，影响记忆的形成，也会损伤线粒体功能，激活胶质细胞诱发慢性炎症反应最终促进神经元死亡。但在临床前十几甚至几十年发现Aβ寡聚体就已经开始在体内聚集。

（二）载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε4

APOEε4基因是现在公认的AD风险基因，散发性AD患者中携带APOEε4等位基因的频率为百分之四十，携带有APOEε4等位基因的人群患AD风险是非APOEε4人群很多倍。现在研究AD的发病机制并并不是单单某一种基因或者某一种被动反应，可能是基因与Aβ蛋白及过度磷酸化的tau蛋白等在疾病的发生和发展过程中都起重要的作用。

（三）神经原纤维缠结

神经原纤维缠结为过度磷酸化的tau蛋白。Aβ寡聚体会诱导tau蛋白过度磷酸化，而tau蛋白过度磷酸化导致正常的微管解聚，可自身聚集成神经原纤维缠结，细胞出现树突微管丢失，突触功能障碍，从而导致细胞死亡。

二、AD患者的视网膜结构与功能改变

（一）视网膜的厚度变化

如果AD病情持续发展，则会出现脑萎缩，严重的会直接危害到人的生命。视网膜是中枢神经系统的外延部分，与大脑组织分化来源相似，所以科学家们就视网膜是否同样会出现特征性的萎缩引起了高度的重视。由于在早期缺乏视网膜活体有效的评估，所以研究人只能通过尸体解剖对AD患者的视网膜进行研究。Hinton等对人的尸体眼进行研究，发现了在AD患者中视神经明显的发生了轴索变性，并且有一半以上的视网膜的视网膜神经节细胞数量减少了和视网膜的神膜神经纤维层厚度变薄了。在科学诊疗技术快速发展中，有科学家开始了无创性评估AD患者神膜神经纤维层厚度的方法。现在OCT技术是用来检测早期的AD患者无创性的方法，同时也可以用来评估和随访AD患者在接受治疗后的病情进展，现在姜黄素标记联合视网膜荧光照相技术也为AD诊断及病情评估提供了新的方便快捷无创性手段。

（二）视网膜中Aβ的表达

目前而言，关于AD的发病机制不是很清楚，现在可以明确基因APPSWE和Presenilin（PS）1AE9是导致家族性早发性阿尔茨海默病的两个重要基因，也有报告得出在携带这两种基因的小鼠模型中可以发现，小鼠的视网膜中会有Aβ淀粉样斑块的表达。运用高分辨率显微镜活体成像的技术，通过侵入性的方法将老鼠头盖骨作为一个研究的窗口，使用显微技术用来检测老鼠大脑中的Aβ淀粉样斑块，还可以也通过无创性的OCT技术方法。由于视网膜的位置表浅，并且与脑在解剖学以和组织学上具有高度的相似性，可能会反映阿尔茨海默病患者大脑病变过程，所以将视网膜作为研究大脑疾病的一个窗口，会更加直接的预测早期的阿尔兹海默病，为AD疾病相关的视功能障碍提供理论基础。在阿尔茨海默病患者发病的早期阶段，视网膜比脑组织先出现病变，近年来，有报告得出在基因APP/PS-1的转基因小鼠与没有这种基因的小鼠中得出小鼠视网膜节细胞层中Aβ在时间上明显的早于脑中Aβ的异常表达，得出视网膜先出现病变，也有利于早期AD的诊断。

（三）视网膜中BACE-1的表达

有关研究发现，随着年龄的增长，在小鼠和人类的大脑中，活化的BACE-1是导致阿尔茨海默病的重要危险因素。当APP被剪切成为Aβ时，BACE-1在APP水解步驟中，起到了关键限速酶的作用。会控制淀粉样蛋白Aβ显著的增加或减少，从而可改变阿尔茨海默病发病风险，所以在阿尔茨海默病的发病机制的研究过程中，BACE-1起关键作用。也有资料显示，在除阿尔茨海默病之外的其他疾病，如创伤性脑损伤和心血管事件等疾病中，BACE-1的含量比正常人的高。从这些结果中可以得出，BACE-1是一种压力反应性蛋白，其异常的表达，会导致脑中Aβ表达水平升高，从而增加阿尔茨海默病的风险，同时，也可得出淀粉样蛋白级联在阿尔茨海默病的发病机制中的作用。目前AD的发病机制有很多假说，但是没有那种假说可以很清楚的解释AD所有的病理改变，这就说明AD可能是一个多种病因共同作用导致的疾病，所以这就提示针对AD的治疗也应从多个靶点着手。

三、展望

随着人口老龄化，在人群中有阿尔兹海默病的人越来越多，且阿尔兹海默病的病因不是很详细，病情也是非常复杂，了解早期阿尔兹海默病的一些机制都显得非常重要，现阶段检测AD主要有视网膜的改变和生物标记物及影像检查等技术相互结合，达到更加直接全面诊断早期阿尔兹海默病，进而探讨通过视网膜这一结构窥视大脑的观测窗口观察评估AD发生发展的可能性具有重要临床意义。

基金项目：项目编号湘教通（2017）18号_272。