厄贝沙坦联合叶酸治疗中老年高血压肾病的临床疗效观察

高血压肾病由原发性高血压长期对肾脏造成的慢性损伤所引起，是中老年人群中最为常见的疾病之一[1]。中老年高血压病人因常并发冠心病、脑卒中、充血性心力衰竭以及肾衰竭等多种并发症，常可致病人死亡，严重危及病人生命[2]。研究表明，原发性高血压病人因动脉长期出现持续高压，造成肾小球和肾小管的慢性损伤，并最终导致高血压肾病，表现为夜尿增多、尿浓缩功能减退、蛋白尿、血尿及管型尿等一系列症状，并最终可致肾衰竭。高血压肾病目前在临床上以药物治疗为主，临床上多倾向于联合用药方案[3-4]。目前，血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、钙通道阻滞剂和β受体阻滞剂等镇痛是治疗高血压肾病的主要药物，同时研究也表明，病人体内血浆同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平升高可能由体内叶酸水平下降所引起，而Hcy的升高，可损伤血管内皮细胞，促进血管平滑肌增生，从而进一步加重对肾脏的损伤。因而，近年来叶酸也多用于高血压肾病病人临床治疗[5-6]。厄贝沙坦对于高血压肾病病人的疗效已经文献报道[7]所证实。为进一步明确厄贝沙坦联合叶酸治疗中老年高血压肾病的疗效，我院2015年1月—2016年1月对住院及门诊收治的85例老年高血压肾病病人，使用厄贝沙坦联合叶酸治疗，取得了满意疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月—2016年1月我院住院及门诊确诊为高血压肾病的病人85例。入选标准：年龄≥45岁，病人按世界卫生组织(WHO)/国际高血压联盟(ISH)标准均明确诊断为原发性高血压(基线血压达到Ⅰ级、Ⅱ级)，同时伴有蛋白尿或轻中度肾衰竭，估计肾小球队滤过率(estimated glonmeruar filtration rate，eGFR)30～60 mL/min；排除标准：继发性高血压，伴发性糖尿病，肿瘤及心、肝、脑等系统性疾病病人。将85例病人随机分为治疗组和对照组。治疗组45例，男21例，女24例；年龄(71.24±4.37)岁；病程4～20年。对照组40例，男18例，女22例；年龄(72.09±4.87)岁；病程3～20年。两组病人在年龄、性别、病程等一般资料方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会同意批准，所有病人均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组口服厄贝沙坦片(石家庄以岭药业生产，国家批准文件号：120520，规格：每片75 mg)150 mg，治疗初始剂量应为150 mg，每日1次，并增量至300 mg，每日1次，疗程为12周。治疗组在对照组基础上加服叶酸片(江苏亚邦爱普森药业生产，国家批准文号：H32023288)，每次5～10 mg，每日2次，疗程为12周。

1.3 观察指标 所有病人于治疗前及治疗第12周后分别测量病人坐位的舒张压(distolic blood pressure，DBP)、收缩压(systolic blood pressure，SBP)。分别测量给药前、给药后12周血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine blood pressure，Cr)、Hcy水平；并测定尿蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAE)，血浆胱抑素C(cysteine protease inhibitors，Cys C)、维生素B12浓度，血清叶酸浓度等。

1.4 疗效判定标准 完全缓解：尿蛋白定量经多次测定≤0.2 g/24 h，肾功能恢复正常，肾病缩合征(尿蛋白定量>3.0 g/24 h，水肿和高血压)完全解除；显著缓解：尿蛋白定量经多次测定<1.0 g/24 h，肾功能完全好转或接近好转；部分缓解：尿蛋白定量经多次测定部分减轻，且<3.0 g/24 h，肾功能有所缓解；无效：尿蛋白定量测定结果无变化或变化不明显，典型肾病综合征仍存在，肾功能未见好转。总有效=完全缓解+显著缓解+部分缓解。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 治疗组总有效率为88.89%，对照组总有效率为72.50%，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

注：两组总有效率比较，P<0.05

2.2 两组治疗前后血压比较 两组治疗前SBP、DBP比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组病人SBP、DBP均低于治疗前，且治疗组SBP、DBP均低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后血压变化(±s) mmHg

注：1 mmHg=0.133 kPa；与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.3 两组治疗前后血浆BUN和Cr比较 两组治疗前血BUN和Cr比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后两组病人血浆BUN和Cr水平均明显低于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后血BUN和Cr水平改善较对照组更为显著，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血BUN和Cr变化(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.4 两组治疗前后Hcy、叶酸、维生素B12的浓度比较 两组治疗前Hcy、叶酸、维生素B12浓度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后Hcy浓度明显低于治疗前，叶酸、维生素B12浓度明显高于治疗前，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组较对照组变化更为显著，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后Hcy、叶酸、维生素B12的浓度比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.5 两组治疗前后UAE、eGFR、Cys C浓度比较 两组治疗前UAE、eGFR、Cys C浓度比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，治疗组病人UAE、Cys C浓度较治疗前及对照组显著降低，差异均有统计学意义(P<0.05)，治疗组eGFR较治疗前及对照组均显著升高，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后UAE、eGFR、Cys C比较(±s)

与同组治疗前比较，1)P<0.05

2.6 不良反应 治疗组3例出现轻微疲劳、恶心及皮疹等不良反应，对照组4例出现头晕、疲劳、腹泻及体位性低血压等轻微不良反应，但均未影响治疗。

3 讨 论

高血压肾病主要由原发性高血压对肾脏的长期慢性损伤所引起，在临床上常呈渐进性发展，一旦损伤超过病人肾脏代偿能力后，继而带来夜尿增多、蛋白尿、血尿等临床症状，可最终导致肾衰竭，严重危及病人生命[8-9]。因此，高血压肾病病人如得不到及时有效的诊治，常可导致疾病的进一步恶化。研究表明，高血压肾病发病机制以肾小球血流动力学异常为主，由原发性高血压对肾脏的长期慢性损伤病情渐进性进展[10]，此外，病人并发的炎症反应、血管内皮功能受损、血管平滑肌增殖、局部氧化应激反应、肾素-血管紧张素系统(RAS)激活、肾小球系膜细胞增殖等，也是导致高血压肾病的重要因素。病人长期高血压可致肾小球动脉出现粥样硬化，继而引起血管壁增厚、血管腔内狭窄、肾血流和灌注严重不足，造成肾实质缺血性损害，最终引发高血压肾病。目前，高血压肾病病人主要以药物治疗为主，其中血管紧张素转换酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂和β受体阻滞剂等均为目前治疗高血压肾病的主要药物。由于高血压肾病受多种因素影响，近年来，临床上多数学者倾向于联合用药治疗。

有研究表明，多种血管活性物质对高血压肾病具有重要影响，而血管紧张素Ⅱ为其中主要的血管活性物质之一[11-12]。文献报道显示，病人血浆血管紧张素Ⅱ水平与病人UKER呈明显正相关[13]。而血管紧张素Ⅱ可能在高血压肾病的病理改变中具有重要作用，血管紧张素Ⅱ为肾素-血管紧张素系统主要的血管活性物质，因其具有强烈的收缩作用，病人血浆血管紧张素Ⅱ水平升高致肾脏血流动力学异常，引起肾小球毛细血管内压增高，进而引起尿蛋白排泄增高。厄贝沙坦是一种新型强效AT1受体拮抗剂，药物血流动力学及动物实验均表明[14-15]，厄贝沙坦对由AT1介导的血管紧张素Ⅱ活性均具有明显阻断作用。该药对囊内压能起到降低作用，从而可引起肾小球小动脉扩张，增加肾血流量及血液灌注，能抑制肾膜细胞的增殖和基质蛋白的产生，防止间质纤维化，维持肾小球基膜的完整性，改善其屏障功能，降低其通透性，使尿微量蛋减少。陈峰等[16]研究表明，厄贝沙坦对于高血压肾病病人具有良好的降压及改善肾功能的作用。

同时也有研究表明，高血压肾病病人继发的高Hcy血症，可能是导致病人肾脏损伤进一步加重的重要原因[17]。而病人体内叶酸水平下降，是引发高Hcy血症的主要因素。相关研究表明，病人体内叶酸水平下降，可引起血浆Hcy水平增高，导致病人出现高Hcy血症，进而损伤病人血管内皮细胞，同时对血管平滑肌增生具有促进作用，从而进一步加重对病人肾脏的损伤[18]。而在目前降低血浆Hcy浓度的药物中，叶酸已经被证实是最为有效的药物之一，可以通过降低血浆Hcy水平，以避免血管内皮细胞受到损伤，起到一定保护作用，从而使病人的心血管功能得到改善。

本研究结果显示，治疗后，治疗组收缩压、舒张压较治疗前及对照组明显降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，肾功能各项指标较治疗前及对照组明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组总有效率(88.89%)高于对照组(72.50%)，差异有统计学意义(P<0.05)，提示厄贝沙坦联合叶酸治疗中老年高血压肾病可降低病人血压，改善肾功能，提高临床疗效。究其原因，厄贝沙坦是具有特异性作用的血管紧张素Ⅱ拮抗剂，对于降低高血压肾病病人中的血浆血管紧张素Ⅱ水平具有强效作用，因而可显著降低病人血压，但对于高血压肾病病人体内存在较低水平的叶酸无影响，而叶酸水平过低是引起病人高Hcy血症发生的重要原因，联合叶酸治疗，则同时能降低病人血Hcy水平，从而对病人心血管起到保护作用，可以阻止血管内皮细胞受到损伤，改善病人的心血管功能。也有文献报道，叶酸具有一定降压作用，但吴立华等[19]单独使用叶酸治疗中老年高血压肾病，经治疗12周后，并无降压作用，而与厄贝沙坦联合应用过程中，所产生的降压作用，认为是厄贝沙坦发生作用的结果。本研究的结论亦与此相类似。本研究结果表明，厄贝沙坦联合叶酸治疗中老年高血压肾病，对于病人具有良好降压效果，能显著改善病人的肾功能，本研究结果与以往同类文献报道相类似。但需要指出的是，针对老年病人，可能会出现首剂用药反应，因而，在使用厄贝沙坦治疗老年高血压肾病病人时，需从低剂量用药开始，再逐渐加大用药剂量。本研究中少数病人出现轻微不良反应，且均为老年病人。

综上所述，中老年高血压肾病病人使用厄贝沙坦联合叶酸治疗，能有效降低病人血压，对病人肾功能亦有较好的改善作用，联合用药效果优于单独使用厄贝沙坦。