炎性细胞因子及代谢综合征在骨性关节炎发病机制中的研究现状

韦阁

关键词 骨性关节炎;炎性因子;代谢综合征;发病机制

骨性关节炎（OA）为一种退行性病变，是一种关节软骨退化损伤、关节周缘和软骨下骨反应性增生性疾病。随着老龄化社会的到来，到2025年我国>60岁老年人口达3.33亿，将有大量OA患者"。目前对OA的发病机制尚不完全明确，在研究中发现在病情发展过程中有重要的炎性细胞因子参与，也观察到在代谢综合征患者中OA发病率高，脂肪因子也参与到了0A的发病进程。

OA作为一种退行性病变，其发病率上升，目前病因和发病机制未明。大量研究表明，在OA的发病过程中，炎性因子和代谢综合征起到了重要作用。本文对两者在OA发病机制中的研究现状进行了综述。

炎性细胞因子

细胞因子是最早发现的由白细胞产生的骨吸收刺激因子，包括白细胞介素和肿瘤坏死因子，属破骨细胞刺激因子，这些引起炎症的因子可由多种细胞产生，统称为炎性细胞因子吧。在OA中最早发现的炎性细胞因子是白细胞介素1（L-1），简称白介素;随后研究发现肿瘤坏死因子-a（TNF-a）也是参与到0A发病进程中的重要物质。在白细胞介素家族多个成员和TNF-a在OA的发生、发展中起到一定的作用，这可能是骨关节炎的发病机制之一。

白细胞介素家族：白细胞介素最初发现是由白细胞产生，又在白细胞间发挥作用，所以由此得名，现仍一直沿用。白细胞介素是个大家族，当前发现32种白细胞介素。研究中发现，IL-1、白介素-15（[L-15）、白介素-17（IL-17）、白介素-18（L-18）均有致炎作用，参与关节炎症发展过程。①IL-1：在受到非生理条件的外来刺激后，软骨细胞及关节滑膜细胞会分泌以IL-1β为主的IL-1。IL-1β结合于其受体后，通过信使将信息传递至细胞内，对细胞的正常生理功能产生影响。IL-1β加速软骨细胞的分解代谢：IL-1β结合于软骨组织细胞膜上的受体，通过改变细胞膜上信息传递系统的信息输送到细胞内，对正常细胞活动代谢产生干扰作用。研究发现，IL-1β通过信号传导，可激活诱导-氧化氮合成酶产生大量一氧化氮（NO），NO主要通过以下途径产生组织损伤：其一为高浓度的NO能引起细胞的损伤，其二为NO在一定的条件下迅速分解为有很强毒性和氧化性的自由基，因而有很强的细胞毒性，从而造成组织细胞损伤。IL-1β通过诱导产生NO，进而加速软骨组织细胞的死亡。而研究发现，IL-1β可以引起正常关节或者OA关节中凋亡细胞的比例升高，在OA患者关节中高达18%～21%的软骨细胞出现了死亡的特征。IL-1β影响软骨细胞外基质合成和加速其分解，关节软骨由软骨细胞和细胞外基质组成，软骨的代谢活动均依赖于软骨细胞，而细胞外基质主要由二型胶原、蛋白多糖和辅助蛋白组成支撑与保护。基质金属蛋白酶（MMPs）是由成纤维细胞、炎性细胞、上皮细胞、内皮细胞分泌，在软骨基质代谢过程中发挥重要作用的一种基质降解酶。MMPs有多種分型。研究发现，OA患者的软骨细胞及正常的软骨细胞用1L-1β刺激后，MMPs水平明显升高门。MMPs可抑制透明软骨特征性二、四型胶原蛋白的合成，而使软骨变性，抑制软骨细胞合成蛋白多糖和细胞增殖。通过实验检测发现，在IL-1β作用下，二型胶原及聚集蛋白多糖和弹力纤维等过度降解，从而使软骨细胞变性，破坏细胞外基质的架构，造成软骨退变，引起软骨缺损和软骨的生物力学改变”。IL-1β参与关节滑膜炎症进程，正常滑膜细胞只产生微量IL-1β，而OA患者滑膜组织分泌IL-1β增多，IL-1β可刺激滑膜增生，通过激活增加环氧化酶2及前列腺素E（PGE）等的表达，加重关节软骨局部的炎性损伤并导致关节疼痛。IL-1β还能激活多个炎性因子，如TNF-a、IL-17、IL-18等的合成，导致软骨细胞分泌更多的炎性因子进入关节腔内而加重关节内的炎症。②IL-15：是一种新发现的有多种生物活性的炎性因子，其可介导免疫反应和炎性反应，对多种病理生理过程进行调节。实验检查血清中IL-15增高水平与病变关节影像学改变和关节疼痛严重程度相关，并且促进了MMP的分泌。检测同样证实了IL-15与0A关节疼痛呈正相关圈。国外研究认为，IL-150A患者病情越重，其血清中IL-15、MMP的含量越高回。③IL-17：1993年国外研究发现IL-17。实验表明IL-17能诱导滑膜细胞、多形细胞分泌MMP，而抑制蛋白多糖的生成，MMP影响软骨基质的形成。IL-17与TNF-a具有协同作用，其能增强一氧化氮合成酶的产生，促进NO的合成，导致软骨细胞死亡0。④IL-18：IL-18在白细胞介素-1转换酶的作用下，将其裂解成有活性的细胞因子。OA患者膝关节滑液中IL-18的浓度与膝关节影像学上显示病情较重的患者，其IL-18的浓度也较高"。国内研究表明，IL-18主要是通过抑制软骨蛋白多糖的生成来实现对于关节软骨的损伤作用。OA患者膝关节滑液中IL-18的表达水平和OA活动性相关，说明膝0A的软骨基质的降解、软骨细胞凋亡及滑膜炎性病变与IL-18相关。

国内研究表明，TNF-a对多种肿瘤细胞有细胞毒性作用，参与炎性反应。TNF-a可以刺激软骨细胞及成纤维细胞合成金属蛋白酶，刺激滑膜与软骨细胞合成PGE2与胶原酶，抑制二型胶原和蛋白多糖的合成4。不仅如此，TNF-a对软骨细胞的合成代谢亦有影响，研究结果即TNF-a与MMP-3在骨关节炎患者血清与关节液中均有较高水平，并与关节病变严重程度相关，它们在患者血清与关节液中的水平存在相关性。有研究显示TNF-a可刺激滑膜细胞产生IL-1β，IL-1β能提高TNF-a的活性，因此，TNF-a与IL-1β有着协同作用，共同介导对关节组织的破坏"I。

代谢综合征对OA的影响

代谢综合征是一组以肥胖、高血糖（糖尿病或糖调节受损）、血脂异常及高血压等在个体聚集发病，严重影响健康的临床症候群。在临床中发现代谢综合征患者OA发病率高，研究发现，脂肪组织分泌的瘦素、脂联素、内脂素、抵抗素等均与炎性反应密切关联，在发病过程中发挥重要作用。

瘦素是一种由脂肪组织分泌的蛋白质类激素。参与糖、脂肪及能量代谢的调节。研究发现，瘦素和瘦素受体在进行性OA患者软骨及滑液中的表达显著提高，瘦素通过诱导炎性介质及MMPs的高表达参与OA炎性反应过程及软骨的降解。瘦素促进软骨细胞分泌促炎因子（TNF-a、IL-1β等）。瘦素还可独立或与白介素IL-1β协同作用，上调MMP-1和MMP-3在OA患者软骨的表达，这一机制与0A患者滑液中高浓度的MMP-1和MMP-3直接相关。研究表明瘦素参与OA病情发展"”。

脂联素是白色脂肪组织分泌的内源性生物活性多肽。脂联素可诱导人软骨细胞分泌MMP-3。脂联素能通过刺激滑膜成纤维细胞释放MMP.-1和MMP-13等软骨破坏因子8;还可通过环氧合酶和膜相关型PE2合成酶，促进PE2的合成，加重关节滑膜炎、软骨细胞死亡及软骨基质的破坏9。

内脂素是由471个氨基酸构成的肽类激素。在试验中IL-1β诱导后的人软骨细胞内脂素表达水平明显提高;同时，软骨细胞经内脂素干预后，其MMP-3、MMP-13的表达量显著升高，而蛋白聚糖表达量明显下降，提示内脂素有促关节软骨降解作用2。

抵抗素又称脂肪细胞分泌因子。研究资料表明，抵抗素在多种炎性反应性疾病的发病中起到了重要的调控作用。抵抗素可促进股骨头蛋白多糖降解，诱导炎性细胞因子和PGE2的合成;经抵抗素诱导后，人软骨细胞中多种细胞因子和趋化因子基因表达均上调，提示抵抗素可能作为致炎因素参与了OA炎性反应，并对软骨的降解过程起到加速作用”"。

在OA患者中，白细胞介素家族中IL-1β、IL-15、IL-17、IL-18，TNF-a各自影响、参与病程发展，又互相协作加速病情进展;在有代谢综合征的患者中，OA与脂肪组织分泌的瘦素、脂联素、内脂素、抵抗素等脂肪因子也各自影响、参与病程发展，又与IL-1β、TNF-a炎性细胞因子协作促进OA病情进展。随着对炎性细胞因子、脂肪细胞因子研究进一步深人，为治疗0A提供了新思路。

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