转化生长因子β在心血管疾病中的研究进展

游志辉　欧阳征仁

摘要探讨转化生长因子β在心血管疾病中的研究进展。通过对近5年来治疗的心血管病患者的资料进行回顾性分析，探讨转化生长因子β在心脏纤维化以及动脉粥样硬化等主要的心血管疾病中发挥的作用，为心血管疾病的诊断以及治疗提供一定的参考依据。

关键词 转化生长因子β;治疗;心血管疾病;研究进展

细胞因子在对具有不同表型细胞的渗出、迁移、增殖的调节及动脉粥样硬化等疾病的发展中有极为重要的作用"。自1980年起，就有研究对血小板源性生长因子（PDGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）等生长因子进行了研究。到1990年初，研究关注的重点转向了具有免疫调节作用的细胞因子：白介素（IL）、趋化因子及肿瘤坏死因子（TNF-a）等。而IL-10以及转化生长因子（TGF-β）等则具有显著的抗炎作用”。TGF-β超家族配体结合物、结合蛋白、受体以及配体对于血管功能以及结构等的维持作用显著。同时可有效调节心脏纤维化及动脉粥样硬化等复杂疾病"。本文主要通过研究近些年来在心脏纤维化以及动脉粥样硬化等疾病中TGF-β表达的差异为心血管疾病的诊断以及治疗提供一定的参考依据。

心血管疾病与TGF-β

血管功能与TGF-β的关系：关于TGF-β的信号有效转导途径相关的基因研究可以较充分地证明其在形成血管中的作用。研究表明，TGF-β可保持血管大部分内皮细胞稳定性，对平滑肌细胞实际的增殖能力进行抑制，并使得血管张力获得有效调节5。可充分调节内皮细胞的稳定性。。以上研究还指出，该因子在抑制内皮细胞凋亡及保护动脉方面有显著的效果。特别是可适当将内皮细胞的迁移过程进行阻断等。推测主要原因是周围细胞覆盖率低或弹性蛋白及胶原基质分布不规则，使血管的张力受到控制。内皮细胞异常释放血管活性的因子，以上因子刺激周围细胞松弛或收缩，使得毛细血管内的血流得以调节。

动脉粥样硬化与TGF-β：现阶段还未有明确的结论来证实动脉出现粥样硬化与TGF-β之间的必然联系”。研究表明，上调的TGF-β表达与动脉出现粥样硬化有较为密切的联系，特别是与基质的重构有较为密切的关系同。其主要作用于患者主动脉平滑肌，同时使低密度脂蛋白及蛋白聚糖之间的作用得以加强。

心脏纤维化与TGF-β：有关心脏组织学的研究数据指出，纤维化程度越高的心脏就有越高的TGF-β表达。患者心室壁出现增厚变硬的一个较为直接的原因就是心脏出现纤维化。这主要是考虑到细胞外基质出现异常沉积，进而导致心肌结构受到破坏。以上细胞最初的位置是纤维细胞或是固有间质旁，还包括转化內皮细胞及髓系细胞从而形成的纤维细胞。研究数据显示，内皮细胞可以完成内皮间质的有效转化，从而增加心脏成纤维细胞池整体的数量0。

心血管疾病与TGF-β可能参与机制

TGF-β与ROS介导的纤维化：TGF-β的主要激活过程即为该因子LAP（相关蛋白）的潜在释放过程，同时这也是受体和TGF-β因子结合进而充分发挥其自身效应的主要前提。实验数据显示，由于不同的病理条件的差异，该因子在整个纤维化的过程中均具有一定的作用"。在纤维化的整个过程中，ROS发挥着极为重要的作用。在无模型实验中，作为人体潜在重组体的TGF-β充分暴露于电离辐射环境，极易导致ROS激活叼。现阶段研究指出，主要有两种机制参与了ROS激活TGF-β的过程：MMPs的间接结合以及LAP的直接氧化。MMP-9以及MMP-2可促进LAP的裂解，进而保证TGF-β的释放。近年来的研究显示，药物抑制的Nox4以及siRNA可将TFG-β的刺激充分阻断，刺激产生ROS。同时以上研究还证实了RNS/ROS在TGF-β主要诱导产生的纤维化中发生的重要作用”。

细胞内GSH水平的降低与TGF-β的关系：GSH是一种具有较高浓度的抗氧化剂，且对细胞的整体氧化还原过程有重要的作用。研究显示，细胞内的稳态显得极为重要。在众多重度损伤诱导进行研究的纤维化动物实验中，均可显著观察到GHS的缺乏4。现阶段，关于纤维化疾病的研究未得出有关该疾病的相关发病机制。现阶段较为明确的是GSH水平受到TGF-β的影响，该因子有显著降低GSH的作用。其中也包括体外成纤维细胞、上皮细胞、肝细胞以及内皮细胞等。近期研究数据显示，TGF-β有助于ATF3（转录因子3）的有效激活"5。以上均可表明GSH出现的生物合成降低主要是由于GCLC受到TGF-β的抑制而导致的。

近年来的研究大多集中在对TGF-β在心脏纤维化、动脉粥样硬化以及血管稳态结构的维持方面。数据证实了这种保护性信号的减少，易导致患者在促动脉粥样硬化的过度刺激下使得脂质出现损伤，且极易转变为一种具有易损特征的斑块表型，水平升高的TGF-β具有避免患者出现心脏纤维化及动脉粥样硬化的显著作用。但是关于该信号系统对人类出现的心脏疾患是否有准确的特异性相关关系尚不明确。主要是考虑到该因子具有多效性，且参与到多个生物学过程中来。同时组织学以及基因工程的研究数据显示，在胚胎期，该因子及其配体在形成心血管以及心血管出现的主要病理生理改变上呈现的信号分子与其他时期差异显著。换言之，该因子主要的调节作用与遗传或是环境等其他因素间有较为密切的联系。以上因素对血管壁结构具有一定的调节作用，对心血管疾病的发展也会产生一定的影响，因此关于TGF-β对心血管主要疾病产生的影响还需要进一步的探索和研究。

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