沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔缓释片治疗顽固性心力衰竭的临床疗效

刘世宏, 桑树东

(西安交通大学第一附属医院东院 心血管内科, 陕西 西安, 710089)

顽固性心力衰竭是指经常规利尿、强心、限制水钠摄入等综合治疗后心力衰竭症状仍无法控制者，是当前临床中的治疗难点之一[1]。沙库巴曲缬沙坦钠为国家食品药品监督管理总局首个批准的血管紧张素受体脑啡肽酶缓聚剂，是临床治疗慢性心力衰竭的新型药物[2]。美托洛尔属β受体缓聚剂，能作用于交感神经系统、肾素-血管紧张素系统，抑制其过度激活，继而减轻心脏前后负荷，保护心肌功能，已被广泛应用于心力衰竭的临床治疗，并获得了良好效果[3]。本研究探讨了沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔缓释片治疗顽固性心力衰竭的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年8月—2019年1月本院收治的顽固性心力衰竭患者159例，按治疗方案的不同分为联合组80例、参照组79例。纳入标准: 符合心力衰竭的诊断标准[4]; 经充分扩血管、利尿、强心治疗2 h以上症状未缓解，心率(HR)>110次/min; 家属、患者均知情本研究并签署同意书。排除标准: 单纯性瓣膜闭合不全或狭窄者; 伴严重肝、肾功能障碍者; 濒死状态者; 药物禁忌者; 入组前36 h接受血管紧张素转化酶抑制剂治疗者; 合并糖尿病者。联合组患者年龄45～70岁，平均(57.52±5.65)岁，男52例、女28例，体质量指数(BMI)为17.90～26.80 kg/m2, 平均(22.34±1.86) kg/m2, 窦性心律56例、房颤心律24例, NYHA分级为Ⅲ级58例、Ⅳ级22例，基础疾病为冠心病43例、高血压心脏病21例、肥厚性心肌病7例、其他9例; 参照组患者年龄45～71岁，平均(57.68±5.49)岁，男51例、女28例, BMI为18.10～26.90 kg/m2, 平均(22.49±1.79) kg/m2, 窦性心律53例、房颤心律26例, NYHA分级为Ⅲ级59例、Ⅳ级20例，基础疾病为冠心病40例、高血压心脏病20例、肥厚性心肌病9例、其他10例。2组患者年龄、性别、体质量指数、心律、心功能(NYHA)分级、基础疾病等一般资料均衡可比(P>0.05)。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法: 对所有患者重新审查原有治疗方案，予以利尿类、强心类、硝酸酯类等综合治疗，静注美托洛尔(云南生物谷药业股份有限公司，国药准字H20059619)2.5 mg/次，注意观察HR、血压等情况，若30 min后症状未缓解, HR>110次/min, 重复静脉滴注2.5 mg美托洛尔。① 参照组加用美托洛尔缓释片(安徽万森制药有限公司，国药准字H20066315), 温开水送服，起始剂量6.25 mg/次, 2次/d, 若无心衰加重，且静息HR>80次/min, 1周后剂量加倍，极量50 mg/d。② 联合组联合加用沙库巴曲缬沙坦钠(Novartis Pharma Stein AG, 国药准字J20171054)、美托洛尔缓释片，美托洛尔缓释片用法同参照组，沙库巴曲缬沙坦钠以温开水送服，起始剂量50 mg/次, 2次/d, 根据耐受情况，若未出现症状性高钾血症、低血压等，每2周倍增1次，至目标剂量200 mg/次后维持。持续给药8周后观察效果。

1.2.2 相关指标检测方法: ① 血清学检测。以真空非抗凝管取4 mL晨空腹静脉血，室温静置30 min, 离心5 min(4 000转/min, 半径8 cm)取血清，保存至-80 ℃冰箱待测。2 h内以酶联免疫吸附法测血清细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、N端B型脑钠肽(NT-proBNP)、醛固酮(ALD)水平。② 心功能检测。以全自动心血管功能测试诊断仪(合肥健桥医疗电子有限公司, JQ-H型)测左室射血分数(LVEF)、每搏输出量(SV)、左室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDD)。四川省维克奇生物科技有限公司提供所需试剂盒、试剂，检测由相同专科高年资医师严格按相关规程完成。

1.3 观察指标

① 疗效。疗效标准[5]: 临床治愈，指心功能纠正至Ⅰ级，乏力、液体潴留、呼吸困难等心衰症状、体征完全或基本缓解; 好转，指心功能纠正Ⅰ级以上，但未至Ⅰ级，乏力、液体潴留、呼吸困难等心衰症状、体征显著缓解; 无效，指心功能纠正<1级，乏力、液体潴留、呼吸困难等心衰症状、体征未显著缓解、死亡或改用其他治疗方案。总有效率=(好转+临床治愈)/总例数×100%。② 对比2组治疗前及治疗8周后血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平。③ 对比2组治疗前及治疗8周后的心功能(LVEF、SV、LVESD、LVEDD)。④ 2组治疗前及治疗8周后均以明尼达心功能不全生活质量量表(MLHFQ)评估生活质量，包括症状、情绪、体力限制、社会限制等方面，最高105分，评分越高表示生活质量越差。⑤ 统计2组血管性水肿、倦怠、上腹不适、入睡困难等不良反应。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 疗效

联合组总有效率为88.75%, 显著高于参照组73.42%(P<0.05), 见表1。

表1 2组疗效比较[n(%)]

与参照组比较, *P<0.05。

2.2 血清学指标

治疗前, 2组血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平对比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗8周后，联合组血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平显著低于参照组(P<0.05), 见表2。

表2 2组血清学指标比较

ICAM-1: 细胞间黏附分子-1; NT-proBNP: N端B型脑钠肽; ALD: 醛固酮。剔除死亡病例2例。与参照组比较，*P<0.05。

2.3 心功能

已剔除死亡病例。治疗前, 2组LVEF、SV、LVESD、LVEDD对比，无显著差异(P>0.05); 治疗8周后联合组LVESD、LVEDD显著小于参照组, LVEF、SV显著大于参照组(P<0.05), 见表3。

表3 2组心功能比较

LVEDD: 左心室舒张末期内径; LVESD: 左室收缩末期内径; LVEF: 左室射血分数; SV: 每搏输出量。剔除死亡病例2例。

与参照组比较, *P<0.05。

2.4 MLHFQ评分

治疗前, 2组MLHFQ评分无显著差异(P>0.05); 治疗8周后, 2组MLHFQ评分均显著降低，且联合组显著低于参照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组MLHFQ评分对比 分

剔除死亡病例2例。与治疗前比较, *P<0.05;

与参照组比较, #P<0.05。

2.5 不良反应

2组患者均未出现不耐受情况，不良反应轻微，未影响治疗。联合组中，血管性水肿1例，倦怠2例，上腹不适1例; 参照组中，倦怠1例，上腹不适1例，入睡困难1例。剔除死亡病例，联合组不良反应发生率5.00%(4/80)与参照组不良反应发生率3.90%(3/77)无显著差异(P>0.05)。

3 讨 论

顽固性心力衰竭是心脏疾病进展至终末期的结果，表现为患者极轻微活动或休息状态时即发生心衰症状，常需长时间或反复住院治疗。目前临床治疗该疾病的原则是抑制病情进展，尽快缓解心衰症状，改善患者生活质量[6-7]。

美托洛尔是一种β受体缓聚剂，具有心脏选择性，能减轻或阻止常规抗心衰药引起的肾素-血管紧张素系统及交感神经系统过度激活，降低外周血血管紧张素Ⅱ、儿茶酚胺水平，发挥心脏保护作用[8-9]。相关报道[10-11]指出，美托洛尔能通过上调β受体，松弛心肌，延长舒张充盈时间，改善心脏效率，对减轻心肌缺血损伤具有重要作用。李宗卫[12]研究表明，对急性顽固性心力衰竭伴心动过速患者予以美托洛尔治疗，能有效复位心律。但临床实践[13-14]显示，尽管予以充分强心、利尿及美托洛尔治疗，仍有部分顽固性心力衰竭患者心功能未有效恢复，效果欠佳。库巴曲缬沙坦钠是抗心衰新药，欧洲心脏病学会在2016年急慢性心力衰竭指南中首次涉及该药，其能通过舒张血管作用，缓解瘀血症状，调节心衰时血流动力学异常情况[15-16]。魏云杰等[17]研究指出，在高龄射血分数降低心力衰竭的治疗中，沙库巴曲缬沙坦总有效率达90%, 能有效改善患者心功能。本研究将库巴曲缬沙坦钠、美托洛尔缓释片联合应用于顽固性心力衰竭的治疗中，结果发现，联合组总有效率88.75%显著高于参照组(P<0.05), 且2组均未出现不耐受情况，不良反应轻微，不影响治疗，说明该治疗方案效果显著，安全性高。沙库巴曲缬沙坦经机体吸收后能作用于肾素-血管紧张素-醛固酮系统，与美托洛尔联用可发挥协同效果，加快尿钠排泄过程，降低心脏前后负荷，保护心肌功能。另外，沙库巴曲缬沙坦能通过一系列生物活性过程，减轻心衰时机体代偿性神经-体液系统造成的不良影响，限制小血管、心肌的重塑，发挥维护心肌功能、延缓充血性心衰的作用[18-19]。本研究结果还显示，治疗8周后联合组LVESD、LVEDD小于参照组, LVEF、SV、MLHFQ评分大于参照组(P<0.05), 提示库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔缓释片能进一步恢复心功能，改善生活质量，可能与上述机制有关。

本研究显示，治疗8周后联合组血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平低于参照组(P<0.05)。NT-proBNP是目前临床广泛应用的心衰诊断及预后评估指标[20]; ICAM-1是一种能增强炎性细胞、血小板与内皮细胞黏附性的生物学因子，能通过促进血栓形成而影响心衰控制效果，其水平越高，心衰症状越严重[21]; ALD在体内半衰期相对较短，具有较高代谢清除率，但心衰患者会因肾素-血管紧张素的过度激活而致ALD继发性升高，相关研究[22]发现, ALD与心肌纤维变性、心衰患者左室重塑具有密切关系，与心衰病情严重程度呈正相关。上述研究结果证实，沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔缓释片治疗顽固性心力衰竭能显著降低血清ICAM-1、NT-proBNP、ALD水平，这可能是联合组效果显著的又一主要原因。

综上所述，沙库巴曲缬沙坦钠联合美托洛尔缓释片治疗顽固性心力衰竭疗效显著，能进一步降低血清学指标，改善患者心功能及生活质量，且不增加不良反应，安全性高。但本研究未进行长期随访研究，后期需通过观察顽固性心力衰竭患者的再入院率及远期全因病死率，探讨其确切效果。