GNAS1基因新发突变致婴儿进行性骨发育异常一例

林杨杨 宫泽琨 赵丽 李钦峰

1天津市儿童医院皮肤科 300134；2天津市儿童医院病理科 300134

患儿男，8 个月，4 个月时全身陆续多发结节及暗红褐色萎缩斑。患儿足月顺产，既往体健，无局部外伤史，母乳喂养，父母非近亲结婚，其母无异常孕产史，家族成员中无类似病史。

皮肤科检查：全身泛发暗红褐色萎缩斑，中央可触及粟粒大小结节，头皮、躯干、四肢可见淡黄色或皮色结节，结节质硬，活动度差（图1），触诊皮损时患儿无明显不适。实验室检查：25-羟基维生素D3 22.5 μg/L（参考值19.0 ～ 57.6 μg/L，下同）；血清总钙 2.67 mmol/L（2 ～ 2.75 mmol/L）、磷1.92 mmol/L（1.1 ～ 1.8 mmol/L）；碱性磷酸酶 473 U/L（5 ～350 U/L），肌酸激酶231 U/L（25 ～ 200 U/L），肌酸激酶同工酶MB 35 U/L（0 ～ 25 U/L），乳酸脱氢酶346 U/L（110 ～295 U/L），α 羟丁酸脱氢酶276 U/L（80 ～ 220 U/L）。甲状腺功能及甲状旁腺激素检查未见异常。头皮淡黄色结节共聚焦激光扫描显微镜检查示真皮浅层片状模糊高折光区域（图2）。

背部皮损组织病理：网篮状角质层，偶见毛囊角栓，棘层可见细胞内水肿，基底层色素稍增多，真皮浅、深层可见多灶状骨化及钙化，周围可见少数组织细胞浸润（图3）。免疫组化：CD20、CD1a 阴性，CD3、CD117、CD68、S100均少数阳性。

患儿至外院就诊，抽取患儿及其父母静脉血2 ml，送至北京康旭医学检验所，采用二代测序方法对样本进行遗传性皮肤病318 个相关基因检测，通过生物信息分析及一代测序验证，结果显示，患儿GNAS1 基因c.2551dupT（编码区第2551 号核苷酸T 重复）杂合突变，其父母该位点未见异常（图4）。

诊断：进行性骨发育异常（progressive osseous heteroplasia，POH）。

治疗：未予治疗，随访半年，病情呈缓慢进展，颜面、头部、四肢异位骨化进展，无明显关节活动受限。

讨论POH 是一种罕见的遗传性疾病，以从真皮向深部组织进行性异位性骨化为特点［1］，属于皮肤骨化的一种。POH 可以散发，也可以呈家族性发病［2］，发病年龄 6 周至9 岁，多在1 个月龄时发病，女性多于男性［3］。此病患儿最初于出生时或婴儿时期局部皮肤出现随机分布的质硬斑丘疹，随后皮疹逐渐融合成斑块，并出现碎片样分布的骨化，在儿童时期逐渐进展至皮下结缔组织及骨骼肌等，严重程度主要取决于异位骨化的部位和范围。依据Pignolo等［4］于2015年提出的POH诊断标准，此例POH诊断明确。

图1 进行性骨发育异常患儿皮损表现 1A：腹部多发暗红褐色萎缩斑，萎缩斑中央可触及粟粒大小结节；1B：头皮可见暗红色斑片，其上可见淡黄色、皮色结节

图2 患儿头皮结节共聚焦激光扫描显微镜图像（500 μm×500 μm） 真皮浅层可见片状模糊高折光区域 图3 患儿背部皮损组织病理 真皮浅、深层灶状骨组织形成，骨陷窝内有骨细胞，边缘见成骨细胞，同时可见多灶性钙化（3A：HE×40；3B：HE×100；3C：HE×200）

图4 患儿及其父母GNAS1 基因8 号外显子测序图 患儿GNAS1 基因c.2551dupT（编码区第2551 号核苷酸T 重复）的杂合突变，其父母该位点未见异常

目前认为，POH 与GNAS1 基因失活突变有关，GNAS1是一种复合的印记基因，位于染色体20q13，包含13个外显子和12个内含子，主要编码腺苷酸环化酶G蛋白激活因子亚单位（Gs-α）。由于父系和母系的一些基因的等位基因功能有所不同，GNAS1突变可以导致不同的临床表型，POH为父系遗传所致，而该基因突变的母系遗传则导致Albright遗传性骨营养不良［5］。POH的致病突变可分布于整个GNAS1基因，7 号外显子上4 个碱基对的缺失（c.565-568delGACT）是热点突变［6］。另外 5、9、10、11、13 号外显子以及12 号内含子突变亦有报道［7-9］。Lebrun 等［10］报道1例1号外显子突变。本例患儿GNAS1基因8号外显子发生c.2551dupT杂合突变，该突变导致编码第852 号氨基酸（谷氨酸）的密码子变为终止密码子（p.Glu852Ter），从而使肽链合成提前终止，为无义突变，该突变可能导致蛋白质功能受到影响；患儿父母该位点未见异常，该突变为新发突变。

本病目前尚无有效的预防和治疗方案，大片的皮肤骨化和不可逆转的深部异位骨化是治疗的难点，近年来已有学者通过异位骨化的发病机制来寻找新的治疗方法［11］。因Hedgehog（Hh）信号通路的激活是GNAS基因失活所致异位骨化的关键，Hedgehog 信号肽抑制剂有望成为异位治疗骨化的新方法。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突