腹腔镜手术联合促性腺激素释放激素激动剂对子宫内膜异位症患者血清性激素、细胞因子及预后的影响

姜 琳 王金梅

(新疆乌鲁木齐市第一人民医院北院妇科，乌鲁木齐市 830000，电子邮箱：2285466827@qq.com)

子宫内膜异位症是一种常见的妇科疾病，常见于育龄期妇女，主要临床症状为下腹痛、背部痛、性交痛及不孕等[1]。近年来，子宫内膜异位症发病率逐渐增加，其会造成患者生理与心理上不同程度的伤害，若不及时治疗，容易诱发囊壁破裂、弥漫性腹膜炎等，甚至危及生命[2-3]。药物保守治疗和手术治疗是治疗子宫内膜异位症的常见方法，但单纯地使用药物或手术治疗子宫内膜异位症复发率较高[4]。促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a)能够让子宫内膜异位症患者术后残余的病灶逐渐萎缩，并且停止使用GnRH-a之后，患者卵巢能够恢复排卵功能[5]。调节活化正常T细胞表达与分泌的趋化因子(regulated upon activation normal T cell expressed and secreted factor，RANTES)是单核巨噬细胞系统最强的趋化因子，参与子宫内膜异位症等炎性病理过程[6]。高迁移率组蛋白B1(high mobility group box 1，HMGB1)属于一种非组蛋白核蛋白，在子宫内膜异位症发生及发展过程中扮演着十分重要的作用，能够促进子宫内膜异位症的发生发展[7]。本研究探讨腹腔镜手术联合GnRH-a治疗对子宫内膜异位症患者血清性激素水平、RANTES及HMGB1的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年6月至2015年6月期间我院收治的子宫内膜异位症患者160例，年龄24～35(35.3±1.2)岁；按1985年美国生育学会修订的子宫内膜异位症分期标准(r-AFS)进行分期[8]：Ⅰ期19例、Ⅱ期57例，Ⅲ期74例，Ⅳ期10例。全部患者均经术后病理证实为子宫内膜异位症[8]，均为首次行腹腔镜手术治疗，均有生育需求；排除存在严重心、肝、肾等其他器官疾病者，3 个月内使用过激素类药物治疗者，并发子宫腺肌症者等。将160例患者按随机数字表法分为研究组及对照组，每组各80例。研究组年龄(34.9±1.5)岁；病程(4.5±1.2)年；r-AFS分期：Ⅰ期9例、Ⅱ期29例，Ⅲ期37例，Ⅳ期5例。对照组年龄(35.5±1.1)岁；病程(4.3±1.6)年；r-AFS分期：Ⅰ期10例、Ⅱ期28例，Ⅲ期37例，Ⅳ期5例。两组患者在年龄、病程、分期等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法 对照组采用腹腔镜手术治疗。全身麻醉后患者取仰卧位，常规消毒、铺巾，腹腔镜进腹后探查盆腔，可见的黑色(紫蓝色)病灶，即为子宫内膜异位症。钝性及锐性分离盆腔粘连，对于比较大的卵巢囊肿可以穿刺将囊肿内容物吸尽，随后将卵巢皮质进行剪开，剥离囊壁，取样送病理检查。肉眼可见的病灶一般实施电凝术或切除术。对于具有生育要求的患者，可在术中常规实施输卵管通液术治疗，以确保患者输卵管保持通畅。术毕前用生理盐水冲洗盆腔，在子宫创面上注入适量的透明质酸钠凝胶防止盆腔粘连。有生育要求者，术后避孕2个月。

研究组采用腹腔镜手术联合GnRH-a治疗。麻醉及手术方法同对照组。在术后第5天开始肌内注射长效GnRH-a (注射用醋酸曲普瑞林，法国Ipsen Pharma Biotech公司，批准文号：H20090274)3.75 mg，每4周1次，共使用3次。如出现自觉潮热、盗汗等症状，常规反向添加最低剂量雌激素，持续1～8周。有生育要求者，停药1个月后可尝试怀孕。

1.3 观察指标 (1)治疗前及治疗后6个月采用放射免疫法检测两组患者血清雌二醇、孕酮、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)等性激素水平。(2)治疗前及治疗后6个月采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)检测两组患者血清RANTES、HMGB1水平，相关试剂盒均购自南京比迪生物科技有限公司，操作过程严格按照检测试剂盒说明书进行。(3)观察及比较两组患者治疗期间不良反应(包括潮热出汗、乏力、情绪波动、失眠等)发生情况。(4)术后随访1年，观察两组患者痛经发生率、子宫内膜异位症复发率及妊娠率。痛经诊断标准为：经前或经期出现腹痛、腰酸、下腹坠胀，疼痛多位于下腹部。子宫内膜异位症复发诊断标准为[9]：① 术后症状缓解3个月后病变复发并加重；② 术后盆腔阳性体征消失后又重新出现或加重至术前水平；③ 术后超声检查发现新的内异症病灶。符合上述 ②、③ 2项标准之一且伴或不伴有① 项标准者诊断为复发。

1.4 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料用(x±s)表示，组间比较采用t检验；组内比较采用配对t检验，计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清性激素水平比较 两组治疗前血清雌二醇、孕酮、FSH及LH水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后6个月，两组血清雌二醇、孕酮水平低于治疗前，且研究组血清雌二醇及孕酮水平低于对照组(均P<0.05)；两组血清FSH及LH水平低于治疗前(P<0.05)，但两组间比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后血清性激素水平比较(x±s)

组别nFSH(U/L)治疗前治疗后t值P值LH(U/L)治疗前治疗后t值P值对照组806.47±1.625.57±1.945.9940.0336.31±1.325.79±1.435.0780.038研究组806.45±1.595.55±1.365.1350.0366.29±1.355.76±1.284.9960.042 t值0.2050.0760.2830.139P值0.6650.9390.8050.889

2.2 两组治疗前后血清RANTES、HMGB1水平比较 两组治疗前血清RANTES及HMGB1水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。治疗后6个月，两组血清RANTES及HMGB1水平均低于治疗前(均P<0.05)，且研究组血清RANTES及HMGB1水平均低于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清RANTES、HMGB1水平比较(x±s)

2.3 两组治疗期间不良反应发生情况比较 治疗期间，研究组发生潮热出汗6例，乏力2例，情绪波动5例，失眠4例，总不良反应发生率为21.25%(17/80)；对照组发生潮热出汗15例，乏力7例，情绪波动12例，失眠18例，总不良反应发生率为65.00%(52/80)，研究组总不良反应发生率低于对照组(χ2=9.805，P=0.007)。

2.4 两组痛经发生率、子宫内膜异位症复发率及妊娠率比较 术后随访1年，研究组痛经发生率及子宫内膜异位复发率均低于对照组(均P<0.05)，而妊娠率高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组痛经发生率、子宫内膜异位复发率及妊娠率比较[n(%)]

3 讨 论

子宫内膜异位症容易诱发盆腔解剖结构发生变化，可伴发粘连、腹液成分变化，因此及时、科学、有效地治疗显得尤为重要。临床上对于具有生育意愿的子宫内膜异位症患者，通过手术治疗恢复其正常盆腔解剖结构及盆腔功能尤为重要[10]。运用腹腔镜手术治疗是改善盆腹腔生理状态、促进血流动力学水平恢复的主要手段。子宫内膜异位症的发生主要是在月经周期作用下的结果，给予单纯腹腔镜手术治疗并不能将发病因素及发病机制完全去除，而术后进行GnRH-a治疗有益于改善内分泌功能及调节月经周期、抑制子宫内膜异位组织增生[11]。本研究结果显示，研究组总不良反应发生率低于对照组，且痛经发生率、子宫内膜异位症复发率均明显低于对照组，而妊娠率高于对照组(均P<0.05)，说明腹腔镜手术联合GnRH-a治疗能够减少子宫内膜异位症患者不良反应，降低其痛经发生率及子宫内膜异位症复发率，提高妊娠率。这可能与GnRH-a能够通过多种渠道防止子宫内膜异位症复发、抑制病灶发生转移与存活、改善腹腔微环境、提高卵子质量、利于受精卵着床等因素有关[12-13]。

有研究表明，子宫内膜异位症的发生和雌激素毒性相关，过量的雌激素能够诱导细胞分裂出现异常，进而诱发子宫内膜异位症的发生[14]。相关研究结果显示，子宫内膜异位症患者的孕激素水平明显高于健康女性[15]。本研究结果显示，治疗前两组患者血清雌二醇、孕酮、FSH、LH水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗6个月后，研究组患者血清雌二醇、孕酮水平明显低于对照组 (P<0.05)，而两组血清FSH、LH差异无统计学意义(P>0.05)。提示腹腔镜手术联合GnRH-a治疗可以改善子宫内膜异位症患者的血清性激素水平，保护其子宫内膜。

RANTES异常表达能够募集多种细胞产生及分泌干扰素γ、肿瘤坏死因子α等细胞因子，从而诱发比较复杂的细胞因子级联效应，进而导致盆腹腔神经-内分泌-免疫网络发生紊乱，导致局部微环境更加适合病灶侵袭与存活，进一步促进子宫内膜异位症恶性循环的发生[16]。HMGB1属于晚期炎症介质，其可通过激活相关基因及诱导炎症反应，以促进子宫内膜异位症的进一步发展[17]。本研究结果显示，治疗前两组患者血清RANTES、HMGB1水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后6个月，研究组患者血清RANTES、HMGB1水平均明显低于对照组(均P<0.05)。提示腹腔镜手术联合GnRH-a治疗可以降低子宫内膜异位症患者血清RANTES及HMGB1蛋白水平，从而改善子宫内膜异位症病情。

综上所述，采用腹腔镜手术联合GnRH-a治疗子宫内膜异位症，可有效降低患者复发率及痛经发生率，提高妊娠率，其作用机制可能与改善血清性激素水平、降低血清RANTES及HMGB1蛋白水平有关。