术前磁共振征象分析对孤立性肝细胞肝癌微血管侵犯的预测价值▲

陆一昕 张 卫 王 鹏 刘丽东 苏丹柯 吕虹裕 赖少侣

(广西医科大学附属肿瘤医院影像诊断中心，南宁市 530021，电子邮箱：940031902@qq.com)

肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我国常见的恶性肿瘤之一，我国每年约有38.3万人死于肝癌，占全球肝癌死亡病例数的51%[1]。微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)是HCC术后复发及影响患者生存率的危险因素[2-3]。目前主要依靠术后病理对MVI进行诊断，因此术前无创、有效评估MVI对HCC患者手术方式和术后治疗策略的选择具有重要参考价值。磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)具有多参数成像、软组织分辨率高的特点，较计算机断层扫描能更准确地显示病灶结构。本文探讨术前MRI多征象联合分析对HCC患者MVI的预测价值，以及该预测模型的区分度及校准度，旨在为临床治疗提供安全、有效、可靠的评估方式。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2013年11月至2016年2月我院收治的68例孤立性HCC患者的临床资料，所有患者均进行术前MRI检查和病理诊断。病理诊断按照《原发性肝癌规范化病理诊断指南(2015年版)》[4]严格执行，通过术后病理检查鉴别有无微小静脉癌栓。肝癌MVI的定义：肉眼无法发现的影像学或标本上的血管内癌栓，而只有在显微镜下才可以观察到的微小门脉、静脉分支内癌细胞团[5]。纳入标准：(1)术前未进行抗肿瘤治疗；(2)术前病例资料完整；(3)术前影像资料未发现明确的门脉、肝静脉癌栓；(4)手术切缘阴性，肿瘤均完整切除。排除标准：(1)影像资料不全或伪影过多；(2)合并有远处转移；(3)已进行过其他针对性治疗；(4)多发病灶。其中男56例、女12例，年龄24～79(46.7±10.9)岁。根据是否发生MVI 分为非MVI组40例和MVI组28例，其中非MVI组男33例、女7例，年龄24～79(47.1±11.0)岁，甲胎蛋白<400 μg/L 29例，甲胎蛋白≥400 μg/L 11例；MVI组男23例、女5例，年龄24～67(46.2±10.9)岁，甲胎蛋白<400 μg/L 16例，甲胎蛋白≥400 μg/L 12例。两组的性别、年龄和甲胎蛋白水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核通过。

1.2 检查方法 所有患者均在术前进行Siemens Magnetom Avanto 1.5T MRI扫描，8通道相控阵腹部线圈，检查前禁食4～6h，在MRI扫描前10min饮水约500 mL。扫描范围覆盖膈肌顶至整个肝脏。扫描序列包括：T1加权成像(T1-weighted imaging，T1WI)、T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)、T2WI增强扫描。扫描参数设置如下：T1WI回波时间4.8 ms、重复时间169 ms、激励次数2，视野40 cm，层厚6 mm，层间距1 mm。T2WI回波时间90 ms、重复时间2 000 ms，激励次数、层厚、层间距、视野同T1WI序列；T1WI增强扫描回波时间2.4 ms、重复时间4.9 ms，激励次数1，视野40 cm；层厚3 mm，层间距0 mm；动态增强扫描时高压注射器行肘静脉造影剂(钆喷酸葡胺)注射，注射速率为约3 mL/s，注射量为1.5 mL/kg。扫描时相：分别于注射显影剂后30 s、65 s以及120 s行肝动脉期、肝静脉期以及平衡期扫描。

1.3 图像资料分析 患者术前MRI图像由两位高年资医师进行独立分析，对有分歧的结果交由另一更高年资的医师进行最后的诊断，所有参与独立阅片的医师均不知晓病理结果。通过多参数、冠状位、矢状位观察肿瘤位置、大小、瘤内液化位置、肝硬化情况、肿瘤包膜情况、瘤周不规则强化情况、病灶形态。其中病灶形态采用病灶宏观分类方法[6]分为单结节型、单结节结外生长型、连续多结节型。

1.4 统计学分析 使用SPSS 19.0软件对进行统计分析。符合正态分布的计量资料采用(x±s)表示，比较采用独立样本t检验。计数资料以例数和百分比表示，比较采用χ2检验或秩和检验。影响因素分析采用Logistic回归模型。将Logistic回归分析构建的风险预测模型进行区分度和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，其中受试者工作特征(receiver operating characteristic curve,ROC)曲线下面积>0.75为具备良好的区分能力，曲线下面积在0.6～0.75之间为具备一定的区分能力，曲线下面积<0.6则为区分能力较差。以Hosmer-Lemeshow折线图评估其校准度。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者的MRI征象比较 两组患者的病灶形态、包膜情况、瘤周不规则强化情况比较，差异均有统计学意义(均P<0.05)；两组的肿瘤大小、瘤内液化位置、病灶位置及肝硬化情况比较，差异均无统计学表意义(均P>0.05)。见表1。

表1 两组患者的MRI征象比较[n(%)]

2.2 孤立性HCC患者发生MVI的多因素Logistic回归分析 以是否发生MVI为因变量(MVI=1，非MVI=0)，将上述单因素分析中具有统计学意义的指标作为自变量(赋值情况见表2)，纳入多因素Logistic回归模型中进行分析。结果显示，瘤周不规则强化、非单结节生长、包膜缺损是孤立性HCC患者发生MVI的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表2 变量赋值情况

表3 孤立性HCC患者发生MVI的多因素Logistic回归分析

2.3 区分度及拟合优度检验 使用Logistic回归构建风险预测模型，Y=-3.373+1.854X1+1.280X2+0.947X3，其中X1为瘤周不规则强化，X2为包膜缺损，X3为单结节病灶。绘制该模型预测MVI发生的ROC曲线，结果显示其ROC曲线下面积为0.820，95%CI为0.721～0.919；Hosmer-Lemeshow拟合优度检验结果显示，χ2=7.970，P=0.335；Hosmer-Lemeshow拟合折线图吻合度较好。见图1。

图1 Hosmer-Lemeshow拟合优度检验

3 讨 论

MVI是影响肝癌患者术后复发和预后的重要危险因素[7]。目前关于MVI在影像学上的表现尚未达成统一共识，MVI的诊断主要依靠术后病理。国内外学者对MVI术前预测的可行性进行了诸多研究，但危险因素、预测标准则不一致，并存在较大的争议[8]，且目前的研究多局限于分析MVI的预测因素，较少评估其风险预测模型的区分度和校准度，这可能会导致其缺乏临床推广的可靠性。因此，本文探讨术前MRI多征象联合分析对孤立性HCC患者MVI的预测价值，并评估该预测模型的区分度及校准度。

本研究结果显示，年龄、性别、甲胎蛋白水平、肝硬化情况、病灶大小、病灶位置、液化位置与孤立性HCC患者发生MVI的发生无相关性(均P>0.05)；瘤周不规则强化、非单结节生长、包膜缺损是孤立性HCC患者发生MVI的独立危险因素(均P>0.05)。瘤周不规则强化是MVI的显著标志[9-11]，Matsui等[12]对此现象提出了“动脉代偿灌注假说”，认为当肝癌存在MVI时，瘤周易伴发门脉分支小癌栓，致其狭窄乃至闭塞，故而肝动脉血流灌注异常增加，在MRI增强扫描表现为动脉期瘤周不规则强化异常，而肝静脉期或平衡期强化消退，因此肿瘤瘤周不规则强化是MVI的独立危险因素。包膜在病理解剖上属于纤维囊，能够限制肿瘤转移及侵袭，当肿瘤出现包膜不完整乃至包膜缺失时，MVI发生的可能性相应增加。本研究中肿瘤包膜缺损是MVI的独立危险因素(P<0.05)，与Ng等[13]的研究结果一致。有研究显示单结节结外生长型和连续多结节型比单结节型肿瘤有更高的血管侵犯频率[14]，本研究中病灶形态与MVI相关(P<0.05)，与Chou等[15-16]的报道一致。当肿瘤存在异常富血供时，肿瘤表现出异质性和侵袭性，在病灶形态上表现为结外生长型乃至连续多结节，因此肿瘤存在血行转移的概率更大，相应的MVI风险增加。肿瘤大小被认为是预测MVI的重要因素[17-18]，但也有研究证实较小的肿瘤仍可伴发MVI且预后较差[19]，因此关于如何根据肿瘤大小预测MVI尚未达成共识。

在临床研究中，评估事件结局常常需要一个可靠、稳定的诊断模型，其中区分度和校准度是考核该诊断模型临床应用价值的重要指标。区分度即研究模型的诊断效能，当诊断模型ROC曲线下面积大于0.75时，可认为该模型的区分能力良好；而校准度则能够评估诊断模型的预测风险与实际发生风险的符合度，通常用拟合优度检验来反映，并绘制折线图进行视觉评估，实际预测值与观察预测值吻合度越好，说明诊断模型的校准度越佳[20]。本研究对Logistic回归模型构建的MVI风险预测模型进行区分度及校准度检验，结果显示，该模型的ROC曲线下面积为0.820，95%CI为0.721～0.919，拟合优度检验结果显示其拟合度良好，且拟合折线图吻合度较好，提示该风险预测模型具有良好的区分度及校准度，具备了临床应用的可靠性。

综上所述，当孤立性HCC患者术前MRI影像存在瘤周不规则强化、非单结节生长、包膜缺损时，其MVI发生风险升高，术前MRI诊断模型具有良好的区分度及校准度，其在临床应用中具有良好的可靠性和稳定性，可对孤立性HCC患者的治疗方案提供可靠的参考依据。但本研究也存在一定的局限性：首先，本研究属于单中心研究，且纳入研究的样本量不足，因此结果可能存在选择偏倚；其次，本研究仅涉及孤立性HCC患者，其目的是为了减少研究对象的异质性，但另一方面却缩小了研究的适应范围，缺乏对多灶性、弥漫性HCC患者的研究探讨。因此，本研究结论还需扩大样本量进行多中心研究以进一步证实。