基于高分辨T2WI影像组学判定直肠癌术前T分期

李高仙，徐 成，任嘉梁

[1.山西医科大学医学影像学系，山西 太原 030001；2.山西省人民医院MR室，山西 太原 030012；3.通用电气药业(上海)有限公司，上海 210000]

直肠癌是消化道最常见恶性肿瘤之一，其病理分期是影响治疗及预后的关键因素。MRI是目前临床评估直肠癌最有价值的方法，尤其对显示肠壁结构、肠壁浸润深度及周围脏器受累情况具有优势，并在直肠癌术前分期方面取得了新的突破[1-3]。影像组学的出现进一步扩大了医学图像的应用范畴[4-5]，在预测肿瘤预后[6-7]、术前肿瘤分期[8]和评价疗效[9]方面具有潜在临床应用价值。本研究对比直肠癌患者术前MRI与术后病理结果，选择MR结构(高分辨T2WI)和功能(DWI)图像，结合局部肿瘤自身特征及临床资料，探讨基于高分辨T2WI的影像组学术前判定直肠癌T分期的临床价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2016年3月—2018年3月就诊于山西省人民医院、经术后病理证实为直肠腺癌的191例患者的临床及影像学资料，男109例，女82例，年龄40～87岁，平均(63.4±10.9)岁。纳入标准：①经病理确诊为原发性直肠腺癌并接受根治术；②术后有完整的包括T分期的病理报告；③术前2周内接受MR检查，并有所有序列包括病灶的完整图像；④MR检查前未经过任何治疗。排除标准：①MR检查禁忌者及无法耐受检查者；②既往有其他器官肿瘤病史；③图像质量差，运动伪影明显，影响图像分割及影像组学特征提取。本研究经山西省人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Siemens Avanto 1.5T MR扫描仪，12通道体部相控阵线圈。嘱患者仰卧，扫描前30 min内使用2支开塞露，进行肠道准备。扫描序列和参数：①高分辨T2W，根据矢状位图像定位，扫描层面与肿瘤处肠管方向垂直，TR 6 680 ms，TE 97 ms，FOV 160 mm×160 mm，矩阵256×192，层厚3 mm，层间距0.3 mm；②DWI，轴位扫描，TR 6 200 ms，TE 78 ms，FOV 380 mm×380 mm，矩阵192×188.16，层厚5 mm，层间距0.5 mm，b值分别为0和800 s/mm2。

1.3 病理诊断 根据第七届美国癌症联合委员会(American Joint Committee on Cancer， AJCC)TNM分期标准，对所有手术切除标本进行病理诊断并分期。根据病理结果，将T1～T2期归为早期，T3～T4期归为局部进展期。以病理结果为真值进行模型训练和验证。

1.4 图像分析 由2名高年资影像科医师以盲法评价MR图像，意见不一时协商达成共识。根据AJCC的TNM分期标准，基于高分辨率T2WI上直肠壁解剖及肿瘤与黏膜下层和固有肌层的关系，将T分期定义如下：T1期，肿瘤局限于黏膜下层，且肿瘤与固有肌层之间可见高信号的黏膜下层；T2期，肿瘤延伸到固有肌层但不超过固有肌层，此时未见高信号的黏膜下层，但固有肌层完全保留；T3期，肿瘤延伸超过固有肌层进入直肠系膜脂肪层；T4期，肿瘤侵犯周围结构或器官。

1.5 影像组学分析 在ITK-SNAP(Version 3.60，www.itksnap.org)软件上进行图像分割[10]。由1名具有多年腹部MRI诊断经验的影像科医师在高分辨T2WI上沿肿瘤边缘逐层手动勾画ROI，尽量排除未受侵的直肠壁和肠腔内的气体。

勾画ROI后，将DICOM图像和ROI输出，进行影像组学特征提取和分析：①数据预处理，先以中值代替所有数据中的缺失值，对特征做z-score标准化，以统一所有特征的尺度；②特征数降维，包括直方图类、形态特征类和纹理特征类(共生矩阵类和步长矩阵)，共396个特征，其中直方图特征42个，形态特征9个，纹理类特征345个；使用广义线性模型LASSO(Least Absolute Shrinkage and Selection Operator)算法进行特征选择(图1)，最终筛选出14个特征，包括Compactness1，Correlation_All Direction_offset4_SD，GLCM Energy_angle90_offset1，Hara Entroy，Haralick Correlation_All Direction_offset1_SD，Long Run High Grey Level Emphasis_All Direction_offset7_SD，Low Intensity Large Area Emphasis，Maximum 3D Diameter，Min Intensity，Quantile 0.025，Run Length Nonuniformity_All Direction_offset4_SD，Run Length Nonuniformity_All Direction_offset7_SD，Spherical Disproportion和Zone Percentage；③对筛选出的特征建立预测模型，通过随机森林算法(random forest, RF)先建立组学模型，再利用组学产生的Rad-分值与临床数据结合建模；④模型评估，即数据验证，对建立的模型进行回归诊断后，将验证数据带入模型中进行验证。

1.6 统计学分析 采用SPSS 22.0统计分析软件和Python 3.6软件。计量资料以±s表示，2组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。绘制预测模型的ROC曲线，计算AUC、准确率、敏感度、特异度，以及F1值和Brier值，以评估模型与验证数据集的可预测性。采用决策曲线分析(decision curve analysis， DCA)方法，以病理结果为标准，计算常规MRI诊断直肠癌T1～T2期与T3～T4期的准确率、敏感度和特异度，并与影像组学模型对比。P<0.05为差异有统计学意义。

表1 训练组与验证组患者一般资料比较

图1 影像组学特征的筛选 A.LASSO算法调节参数log(alpha)的选择； B.396个影像组学特征在模型中的系数，垂直线表明经过10倍交叉验证后的最佳选择log(alpha)值，获得14个系数非零的特征

图2 基于影像组学特征的预测模型诊断T1～T2与T3～T4分期的ROC曲线 A.训练组； B.验证组

2 结果

本组191例直肠癌中，病理结果显示早期(T1～T2期)68例，局部进展期(T3～T4期)123例；随机分为训练组和验证组，训练组134例，验证组57例。2组性别、年龄、肿瘤原发位置及T分期差异均无统计学意义(P均>0.05，表1)。

2.1 影像组学模型的构建与验证 将验证数据带入组学模型中，得到的混淆矩阵显示训练组中阳性预测值和阴性预测值分别为0.946(70/74)和0.733(44/60)；验证组中阳性预测值和阴性预测值分别为0.850(34/40)和0.824(14/17)。

2.2 组学模型的诊断效能 ROC曲线(图2)结果显示，基于影像组学特征的预测模型诊断T1～T2与T3～T4期的预测模型在训练组和验证组的AUC分别为0.927、0.885(P均<0.05)，准确率为0.851(114/134)、0.842(48/57)，特异度为0.917(44/48)、0.700(14/20)，敏感度为0.814(70/86)、0.919(34/37)；F1值为0.861、0.829，Brier值为0.149、0.159。医师以常规MRI诊断T分期的准确率、敏感度和特异度分别为0.817(156/191)、0.854(105/123)、0.750(51/68)。

预测模型的训练组和验证组的Rad-分值图(图3)中，分值越大越倾向于直肠癌局部进展期，分值>0代表预测为局部进展期(T3～T4期)，分值<0代表预测为早期(T1～T2期)。模型在验证组中的DCA(图4)表示不同风险阈值下的净获益，当风险阈值在训练组与验证组中分别为38%～95%、40%～95%时，采用影像组学方法预测直肠癌病理局部进展期的方法优于将所有患者视为进展期或早期。

3 讨论

本研究利用基于高分辨率T2WI提取的影像组学特征术前判断直肠癌患者T分期，结果表明，作为预测模型，影像组学特征在判定T分期方面具有可行性，且诊断效能略高于医师对于常规MRI的评估；后期通过提高数据量，有望进一步增加模型诊断的准确率。

3.1 基于MRI的影像组学模型评估直肠癌术前T分期的价值与现状 目前治疗直肠癌的标准方法为对早期(T1～T2期)病变行手术切除，而对局部进展期(T3～T4期)病变先行新辅助放化疗，然后再行全直肠系膜切除术。因此，术前正确区分T1～T2与T3～T4期对于临床制定治疗计划具有重要意义。目前采用高分辨MRI术前判定直肠癌T分期的准确率尚不理想，Meta分析[11]显示其准确率差异较大，范围从44%～100%，主要原因可能为MRI定性评估受医师主观判断及经验水平的影响较大。

图3 训练组(A)与验证组(B)的预测分值图，紫色代表病理诊断为早期，蓝色代表病理诊断为局部进展期，分值越大越倾向于局部进展期

图4 训练组(A)与验证组(B)的DCA曲线，表示不同风险阈值下的净获益 (LR：预测模型；None：无处理；All：完全处理)

定量的影像组学分析在鉴定肿瘤特征方面具有一定价值，可应用于肿瘤诊断和预后评估[12-15]。本研究结果表明，提取大量高通量影像组学特征并使用LASSO降维分析后，采用RF模型分析方法构建影像组学模型并据此术前识别直肠癌T1～T2与T3～T4期具有一定临床价值，有望用于指导临床制定个体化治疗方案、确定手术方式，与Sun等[16]的研究结果一致。本研究中使用影像组学特征结合临床资料诊断T分期的预测模型的准确率较高，且与医师评估MRI分期相比客观性更好。Liu等[17]基于ADC图提取组学特征，并将偏度和熵等影像组学特征作为T3～T4期直肠癌的独立预测因子，其结果亦表明MRI影像组学特征对于判定直肠癌T分期具有潜在价值。

3.2 采用RF算法构建的影像组学模型对于直肠癌T分期的诊断效能 RF是一种统计学习理论，使用重采样技术生成多个样本形成的决策树，多个决策树联合进行投票，选择票数最多的类别。与传统分类方法(如线性回归分析和逻辑回归分析)相比，RF是一种集合算法，具有较高的准确率及容忍度，其最大优势在于可预测多变量的数据，分析复杂的非线性关系[18]。本研究从MRI及临床资料中提取定量信息，采用RF算法建立预测模型，并通过外部验证模型的分类效果，发现预测模型对于直肠癌T分期具有良好的判别能力，有助于为个体化治疗直肠癌提供依据。

F1值是一个新的机器学习指标，F1值是精确率和召回率的加权平均值，最佳F1值为1，最差为0。Brier值是衡量概率校准的参数，Brier分数越低，预测校准越好。本研究中训练组和验证组中F1值分别为0.861、0.829，Brier值分别为0.149、0.159，显示模型具有良好的诊断效能和较高的可预测性。

本研究的局限性：①影像组学依赖于“大数据”，而此项单中心队列研究样本量相对较小，需要更大样本量的多中心试验加以验证；②本组数据T1与T4期患者的数量不均衡，可能导致T分期的分组偏倚；③本研究为回顾性研究，存在不可避免的选择偏倚；④影像组学的中心假设是基于该方法可以描述肿瘤的异质性，并通过医学图像捕获，从而辅助评估肿瘤的生物特性，但本研究无法获得肿瘤的异质性。

综上所述，基于T2WI提取的影像组学特征术前判定直肠癌T分期具有可行性。