健脾益气法联合含雷替曲塞化疗方案对晚期结直肠癌患者的临床疗效及免疫功能的影响

刘燕青，陈辉

结直肠癌是常见的胃肠道恶性肿瘤，全球每年结直肠癌新发病例约为120万例，且男性群体的发病率显著高于女性[1]。近年来随着经济不断发展、人们生活水平提高、饮食习惯改变、老龄化程度不断加剧，我国结直肠癌的发病率呈现逐年上升的趋势[2]。手术仍然是当前结直肠癌患者的首选方法，但由于早期结直肠癌症状没有特异性，不容易引起重视，因此错过了手术根治的最好时机，有研究表明晚期结直肠癌患者5年生存率不足10%[3]，因此对于晚期无法采用手术治疗的患者给予化疗是延长其生存期的重要手段之一。目前，临床上主要采用的含奥沙利铂、雷替曲塞等药物组成的化疗方案，但由于化疗药物本身具备一定的毒副作用，使得部分患者无法耐受而放弃治疗，因此选择合适的辅助治疗来降低患者化疗不良反应，提高疗效及生活质量显得尤为重要。中医学研究认为化疗药物应用于肿瘤患者可造成肝脾失调、脾虚肝郁，而直肠癌属正虚邪恋所致，为全身性疾病的局部体现，因此治疗当以攻补兼施、扶正祛邪为主[4]。本院近几年采用健脾益气法联合含雷替曲塞化疗方案治疗晚期结直肠癌患者，取得了一定的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2011年2月至2018年2月本院收治的72例晚期结直肠癌患者作为研究对象，采用随机数字表法分为观察组和对照组各36例，观察组男24例，女12例，年龄45～75岁，平均年龄(67.90±3.33)岁，直肠癌19例，结肠癌17例，高分化8例，中分化26例，低分化2例，肝转移12例，肺转移19例，其他部位转移5例。对照组患者男23例，女13例，年龄43～76岁，平均年龄(67.76±3.21)岁，直肠癌21例，结肠癌15例，高分化11例，中分化24例，低分化1例，肝转移11例，肺转移20例，其他部位转移5例。两组基本情况无差异(P>0.05)，有可比性。所有患者均知情同意自愿参与本研究，且报医院医学伦理委员会审查与备案。

1.2 入选标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参考结直肠癌诊疗规范(2010年版)[5]，对所有患者行实验室病理学、组织学和影像学检查明确诊断为结直肠癌。中医诊断标准：以《中医虚证辨证参考标准》[6]作为参考标准，根据结直肠癌患者临床表现进行中医辩证，患者表现为神疲乏力，腹部疼痛，大便夹血，面色萎黄，舌质紫暗或红，舌苔腻或薄白。

1.2.2 纳入标准 ①患者符合以上诊断标准；②TNM分期为ⅢB-Ⅳ期；③组织病理学和影像学检查发现已经出现多处转移或者复发，X摄片肿瘤直径最长超过20 mm，CT检查肿瘤直径超过10 mm，淋巴结短径超过15 mm，已经不存在手术和放疗的指征；④预计生存时间3个月以上；⑤KPS评分60分以上；⑥无化疗禁忌症[5]。

1.2.3 排除标准 ①对化疗方案不耐受者；②合并严重的心肝肾功能不全；③其他部位恶性肿瘤；④精神和意识障碍；⑤中枢神经广泛性转移的患者。

1.3 治疗方法

对照组患者给予含雷替曲塞方案化疗(生产厂家：南京正大天晴制药有限公司，批准文号：国药准字H20090325，规格：2 mg/瓶)剂量：3 mg/m2，方法：静脉滴注，21 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

观察组患者在对照组化疗的基础上给予健脾益气法治疗，方剂组成：党参15 g，白术、茯苓、半夏、白芍、陈皮、川芎、当归、鸡内金、甘草各10 g，木香、砂仁各9 g，山茱萸、仙鹤草各30 g，加减恶心呕吐甚者加竹茹10 g，食欲减退甚者加炒麦谷芽15 g，乏力甚者加黄芪30 g，便溏甚者加炒薏苡仁30 g，山药15 g，每日1剂，早晚各服用1次，10 d为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.4 观察指标

临床疗效：参照(RECIST)评定临床疗效。完全缓解(Complete response，CR)：病灶完全消失，肿瘤标志物正常，持续1个月以上未出现新的病灶；部分缓解(partial response，PR)：肿瘤直径缩小1/3以上，并且持续1个月以上；疾病稳定(stable disease，SD)：肿瘤直径缩小不足1/3，或者增大1/5以下；疾病进展(progressive disease，PD)：肿瘤直径增大1/5以上，或者出现新的病灶。疾病有效=CR+PR，疾病控制=CR+PR+SD[4]；

中医症状评分：参照《中医虚证辨证参考标准》制定[6]判定标准，见表1。

KPS评分：采用Karnofsky量表评价患者健康状况，满分100分，得分越高表示健康状况越好[4]。

实验室指标：治疗前、治疗2个疗程后抽取清晨空腹静脉血10 mL，离心分离血清后待测。①细胞免疫指标：CD3+、CD4+、CD8+，计算CD4+/CD8+，仪器：富鲁达质谱流式细胞仪；②体液免疫指标： 血清白蛋白(ALB)、免疫球蛋白IgG、IgA，方法：免疫比浊法，试剂：安徽伊普诺康生物工程有限公司提供的试剂盒。

不良反应：观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗后观察组临床疗效有效率及控制率均显著高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。

2.2 两组中医症状评分比较

两组治疗前中医症状评分无差异(P>0.05)；治疗后，两组纳呆、消瘦、腹胀、腹痛、便溏、乏力评分均显著下降，且观察组中医症状评分改善优于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组治疗前后KPS评分比较

治疗前，两组KPS评分比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组KPS评分均显著提高，且观察组KPS评分高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表1 中医症状评分标准

表2 两组临床疗效比较 [n(%)]

表3 两组治疗前后中医症状评分比较分)

注：*与治疗前比较，P<0.05

表4 两组治疗前后KPS评分比较分)

注：*与治疗前比较，P<0.05

2.4 两组细胞免疫指标比较

两组治疗前细胞免疫指标水平无差异(P>0.05)；治疗后，两组细胞免疫指标均显著提高，且观察组CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标水平显著高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表5。

2.5 两组治疗前后体液免疫指标比较

两组治疗前ALB、IgG、IgA指标水平无差异(P>0.05)；治疗后，两组体液免疫指标均显著提高，且观察组ALB、IgG、IgA指标水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表6。

表5 两组治疗前后细胞免疫指标比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

表6 两组治疗前后体液免疫指标比较

注：*与治疗前比较，P<0.05

2.6 两组不良反应发生率比较

观察组不良反应发生率为19.44%，显著低于对照组的41.67%，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 两组不良反应发生率比较 [n(%)]

3 讨论

有研究显示直肠癌患者的5年生存率60%左右，而结肠癌的5年生存率仅在50%[7]，早期结直肠癌患者可以通过手术治疗，治愈率较高，而晚期结直肠癌患者仅采取手术治疗不仅临床疗效较低，而且复发率高，对患者的生命健康造成严重的威胁。早期结直肠癌患者的临床症状不显著，多数患者确诊时已经进入晚期，手术已经不能切除原发病灶和转移病灶，放化疗是挽救晚期结直肠癌患者生命和延长生存时间的唯一有效方法，但是患者在长期放化疗过程中极易出现耐药性以及血液和神经毒副反应，对治疗的效果和患者的生活质量造成影响[8]。

含雷替曲塞化疗方案属于抗代谢的典型药物，为亚叶酸的喹唑啉类似物，可以选择性、特异性的抑制胸苷酸合成酶，进而起到抑制肿瘤产生的作用，在长期的临床实践中，对于晚期的结直肠癌患者采取含雷替曲塞方案化学治疗是安全有效的，并且与5-氟尿嘧啶(5-FU)不存在完全交叉耐药，但是患者的头痛、呕吐、恶心、骨髓抑制等不良反应较多，并且影响患者的免疫功能[9]。

结直肠癌属于我国传统医学“便血、肠覃、脏毒”的范畴，其形成的根本病机是虚、痰、瘀、毒等病理产物，当以消肿止痛，活血化瘀，益气散结，扶正祛邪为主要治疗原则[10]，有气血两亏、气滞血瘀、湿热蕴结之分，属于标实本虚之证，脾虚乃本虚之根本，津液耗损、毒邪内侵、留存于体，津液加剧耗尽，气机升降失衡，脾胃运化失常，水谷精微运达不畅，湿浊滋生，淤毒留存于结直肠内因而发病[11]。近年来大量研究证实我国传统中医药治疗结直肠癌不仅疗效显著，而且能够改善患者的生活质量，降低不良反应。葛少华[12]等研究发现脾虚型结肠癌患者服用健脾剂后可提高患者生活质量，且通过健脾剂可提高单纯泻实或者补肝之功效。刘沈林[13]认为消化道肿瘤应以正虚为本，在发生发展过程中脾虚贯穿于整个过程，治疗应以脾胃调养为主，祛邪扶正，气血生化有源，同时还可以降低化疗药物副作用，对于不同辩证分析的患者应分别辅以养血、补肾、温中、滋阴等方法。王慧君[14]等研究发现健脾法对肿瘤的转移及复发可起到控制作用，同时减轻放化疗所引起的毒副反应，提高生活质量，增强免疫功能，从而达到延长患者生存期的效果。贾润霞[15]等采用四君子汤作为健脾方联合化疗应用于肿瘤患者，结果表明联合治疗可提高患者生活质量，降低化疗药物毒副反应。本研究在健脾方的基础上加入益气方剂，其主要由党参、白术、茯苓、半夏、白芍、陈皮、川芎、当归、鸡内金、木香、砂仁、甘草、山茱萸、仙鹤草组成，党参为君药，具有补气滋阴、养血助气之效，白术健脾养胃、促水谷精微正常，当归活血化瘀、益气养血之效，白芍滋阴养血，茯苓、薏苡仁、陈皮、半夏为臣药，具有健脾利胃、利湿补气之效，鸡内金消食健胃，山茱萸补肾养阴，仙鹤草为佐药，解毒抗癌，甘草调和诸药共凑益气养血、扶正祛邪、活血化瘀、散结止痛之效[16-17]。本研究结果显示健脾益气法联合含雷替曲塞方案化疗患者临床疗效显著提高，有效率、控制率分别达到61.11%、80.56%，中医症状积分和KPS评分显著降低，差异均具有统计学意义(P<0.05)，说明健脾益气法联合含雷替曲塞方案化疗可显著提高晚期结直肠癌患者临床疗效，改善患者的临床症状。免疫功能的强弱与T淋巴细胞数目相关[12]，在本研究中两组患者CD3+、CD4+以及CD8+细胞与正常值相比均偏低，说明其免疫功能与正常值范围相比偏低。肿瘤细胞可诱导免疫细胞，从而使人体免疫力减弱，造成免疫耐受，而结直肠癌患者的病情发展又与免疫功能的强弱息息相关，T淋巴细胞数目随着结直肠癌TNM分期的进展而下降，通过根治术或者姑息性手术进行治疗后数目有所提升。晚期结直肠癌患者的细胞、体液免疫功能较弱，化疗后抑制骨髓淋巴细胞干细胞的分化，淋巴细胞数量减少，患者的免疫功能降低[18]。中医认为脾为后天之本，因此通过健脾益气治疗可补充正气，清除邪气，使得患者体内阴阳平衡[19]。笔者认为晚期结直肠癌患者多出现肝转移，单纯采用化疗容易造成患者出现比较严重的食欲不振、营养状态差以及骨髓抑制，中医治疗可保护患者脾胃，改善患者营养状态，提高免疫力，自然正气好转方能消灭病灶和防止复发。钱朱萍[20]等研究采用健脾消积汤联合化疗可提高患者CD3+，CD4+细胞数目及CD4+/CD8+比值，从而改善免疫功能，减少毒副反应。本研究显示，采用健脾益气法联合含雷替曲塞方案化疗的患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、血清白蛋白(ALB)、免疫球蛋白IgG、IgA指标水平显著提高，说明健脾益气法联合含雷替曲塞方案化疗可促进晚期结直肠癌患者免疫功能的提高，同时还能够降低化疗过程中的不良反应发生率，提高患者治疗的依从性。

本研究仅进行了小样本的临床分组分析，观察时间短，且本文中选取的中医证候积分、KPS 评分容易受到患者主观性的影响，无法完全反映患者真实情况，种种因素结合使得研究存在偏倚的可能。健脾益气法联合含雷替曲塞化疗方案治疗晚期结直肠癌的作用机制尚未明确，缺少动物实验数据的支持，但其对晚期结直肠癌患者提高临床疗效及免疫功能，减少不良反应，提高患者生活质量这是可以明确的，下一步将就本文中未及之处展开更深入的探讨，相信会有更多新的发现。

综上所述，健脾益气法联合含雷替曲塞方案化疗可显著提高晚期结直肠癌患者临床疗效，改善患者的临床症状，促进患者免疫功能的提高，同时还能够降低化疗过程中的不良反应发生率，提高患者治疗的依从性，值得推广。