多索茶碱对慢性阻塞性肺疾病 急性加重期的疗效分析

王昭灿，吴海洪

（1.琼海市中医院 重症医学科，海南 琼海 571400；2.海南省人民医院 呼吸内科， 海南 海口 570311）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是临床上最常见的呼吸系统疾病，具有发病率高、病情严重的特点[1-2]。COPD急性加重期患者临床上短期表现为咳嗽、喘息及咳痰加重，严重影响患者的生活质量及生存状态[3]。JAK/STAT通路是细胞内最常见的信号转导途径，其异常与呼吸系统疾病的发生、发展密切相关[4-5]。但以往的研究中未见到关于多索茶碱治疗过程中JAK/STAT信号通路的参与作用。本文分析多索茶碱对COPD急性加重期的效果，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年1月—2017年7月琼海市中医院收治的190例COPD急性加重期患者。排除合并肺炎、支气管扩张、支气管哮喘、活动性肺结核、并发恶性肿瘤、严重的认知功能障碍、代谢系统疾病及不同意参与本研究患者，最终纳入110例符合条件患者作为COPD急性加重期组。其中，男性66例、 女性44例；年龄36～68岁，平均（49.8±11.4）岁。患者均符合中华医学会呼吸病分会制定的《COPD诊治指南》中关于COPD急性加重期的诊断标准[6]。根据疾病的严重程度，COPD急性加重期组中I级患者40例作为I级组，其中男性23例、女性17例；年龄36～66岁，平均（49.3±11.1）岁。Ⅱ级患者 36例作为Ⅱ级组，其中，男性20例、女性16例；年龄35～67岁，平均（49.8±11.7）岁。Ⅲ级患者34例 作为Ⅲ级组，其中，男性19例、女性15例；年龄36～68岁，平均（49.8±11.9）岁。选取同期本院健康体检群众90例作为对照组。其中，男性51例，女性39例；年龄36～67岁，平均（49.5±11.2）岁。本研究经本院伦理委员会批准并征得研究对象知情 同意。

1.2 方法

患者采用300 mg多索茶碱（国药准字H20030763，山东华鲁制药有限公司）加入100 ml 5%葡萄糖注射液中稀释后进行静脉滴注，1次/d， 持续3 d。分析COPD急性加重期患者JAK1、JAK2、STAT1及STAT2的表达情况，分析治疗前后患者第1秒用力呼气容积（Forced expiratory volume in one second, FEV1）、用力肺活量（forced vital capacity, FVC）、FEV1/FVC、动脉血氧分压（arterial partial pressure of oxygen, PaO2）、动脉血二氧化碳分压（arterial partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）及JAK/STAT通路蛋白的表达变化。

1.3 试剂

JAK1检测试剂（美国R&D公司），JAK2检测试剂盒（美国Omega公司），STAT1和STAT2检测试剂盒（美国Sigma Aldrich公司）。操作均按照试剂盒说明书。

1.4 酶联免疫吸附法

抽取患者行多索茶碱滴注前和3 d后的空腹静脉血3 ml，1 200 r/min离心10 min后取上清，于-80℃条件下保存待用。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS21.0统计软件。计量资料以均数±标准差（±s）表示，比较用配对t检验或方差分析，进一步的两两比较用LSD-t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比较

各组JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比较，经方差分析，差异有统计学意义（P＜0.05），COPD急性加重期各组均高于对照组（P＜0.05）。见表1。

2.2 COPD急性加重期患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比较

COPD急性加重期患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC、PaO2和PaCO2比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2较治疗前升高，PaCO2均较治疗前降低。见 表2。

2.3 COPD急性加重期患者治疗前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白水平比较

COPD急性加重期患者治疗前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相对表达量比较，经t检验，差异有统计学意义（P＜0.05），治疗前高于治疗后（P＜0.05）。见表3。

表1 各组JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相对表达量比较（±s）

表1 各组JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相对表达量比较（±s）

组别nJAK1JAK2STAT1STAT2对照组900.20±0.030.23±0.040.29±0.050.28±0.04 COPD急性加重期组1100.38±0.080.34±0.070.36±.080.37±0.08 I级400.25±0.050.28±0.070.32±0.070.33±0.06Ⅱ级360.36±0.080.37±0.040.35±.050.39±0.08Ⅲ级340.44±0.110.43±0.090.41±0.070.45±0.12 F值34.27848.89835.77632.154 P值0.0080.0150.0220.014

表2 COPD急性加重期患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比较（n =110，±s）

表2 COPD急性加重期患者治疗前后FEV1、FVC、FEV1/FVC及PaO2和PaCO2比较（n =110，±s）

时间FEV1/LFVC/LFEV1/FVC/%PaO2/mmHgPaCO2/mmHg治疗前1.29±0.282.02±0.3170.5±7.1455.4±6.7165.7±7.11治疗后1.74±0.362.48±0.3484.2±8.1470.2±8.2148.2±6.48 t值2.5463.1192.1873.2083.174 P值0.0120.0090.0180.0230.011

表3 COPD急性加重期患者治疗前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相对表达量比较（n =110，±s）

表3 COPD急性加重期患者治疗前后JAK1、JAK2、STAT1和STAT2蛋白相对表达量比较（n =110，±s）

时间JAK1JAK2STAT1STAT2治疗前0.38±0.080.34±0.070.36±0.080.37±0.08治疗后0.30±0.080.28±0.070.31±0.090.27±0.07 t值3.4432.0843.1872.902 P值0.0200.0290.0070.004

3 讨论

COPD是临床上最常见的呼系统疾病之一，给患者和家庭带来沉重的负担。COPD急性加重期能引起患者短期内咳嗽、喘息、咳痰加重和痰呈脓性，但其发病的确切分子机制尚不明确。本研究发现COPD急性加重期患者JAK/STAT通路蛋白表达较对照组高，且随着分级的升高，上述蛋白表达升高显著；多索茶碱治疗后肺功能明显改善而该信号通路蛋白的表达水平降低，表明多索茶碱对COPD急性加重期患者肺功能有明显的改善作用，且对JAK/STAT通路蛋白表达有明显的下调作用。

JAK/STAT信号通路是细胞内信号传递的重要方面，其相关蛋白表达异常也是呼吸系统疾病发病和药物治疗的潜在靶点[7]。在分析PI3K/Akt和JAK2/STAT3信号转导通路在SO2抗大鼠肢体缺血再灌注致急性肺损伤中的作用时发现JAK2/STAT3和PI3K/Akt信号通路都参与了SO2抗肢体缺血再灌注致急性肺损伤的作用，JAK2/STAT3通路的活化，能够使I/R损伤加重[8]。六味补气胶囊对COPD肺气虚证大鼠JAK/STAT通路的影响时也证实其通过下调JAK1、STAT3及p-STAT3，降低炎症反应，改善COPD肺气虚证肺功能及症状体征[9]。以往的研究也发现清燥救肺汤能显著抑制荷Lewis小鼠肺癌细胞增殖，其机制可能与降低p-JAK1表达及抑制STAT1蛋白磷酸化有关[10]。且保肺定喘汤能有效减轻COPD大鼠肺血管重构，其机制可能与抑制JAK/STAT信号传导通路有关[11]。以往的研究证实在布地奈德治疗哮喘的同时合用中药淫羊藿女贞子可通过调节JAK/STAT4-5蛋白的磷酸化表达产生协同增效作用，且外源性IL-27可能通过抑制JAK/STAT通路相关蛋白的磷酸化减轻肺纤维化[12-13]。 而同时，本研究也发现多索茶碱治疗后患者肺功能明显改善，且JAK/STAT通路蛋白水平表达降低，表明多索茶碱对COPD急性加重期患者肺功能有明显的改善作用，且对JAK/STAT通路蛋白表达有明显的下调作用。

综上所述，多索茶碱对COPD急性加重期患者肺功能有明显的改善作用，且对JAK/STAT通路蛋白表达有明显的下调作用。