高载药缓释维生素C微丸的制备

王慧颖，鲍辉，秦玄，李芳，周联波

（东北制药集团沈阳第一制药有限公司，辽宁 沈阳 110001）

维生素C又叫L-抗坏血酸，是一种水溶性维生素。我国30%的人维生素C摄入量不足，即4亿人缺乏维生素C，需要通过补充或服用维生素C，才能维持正常生理需要，保证身体健康。口服维生素C通常在小肠上方（十二指肠和空肠上部）被吸收，而仅有少量被胃吸收，同时口中黏膜也吸收少许。而其吸收过程是一个主动运输的过程，吸收能力与载体的数量有关。因此，瞬时大剂量服用维生素C，由于载体饱和，大部分维生素C被排出体外，仅有小部分被吸收。如临床上需要大剂量服用维生素C时，则将进行每日3～4次的频繁给药。这就带来了很多缺陷：一方面患者依从性差，同时，还经常有漏服情况发生。另一方面，瞬时加大剂量的服用会导致大量维生素C无法被吸收，不但达不到治疗效果，而且还造成很大浪费。因此，将维生素C制备成缓释制剂在疗效和便利上具有较大优势。但是，维生素C对光、热、水稳定性较差，能达到治疗效果的大载药量的缓释微丸制备工艺难度较大，生产重现性差。本研究探讨了可用于工业生产维生素C缓释微丸的处方及工艺，为大剂量维生素C微丸以及其缓释微丸制备奠定基础。

1 仪器与试药

挤出滚圆机JC-50、离心式制粒机LC（WL）-300、流化床制粒包衣机LBL-1（重庆科旭制药机械设备制造有限公司）；湿法混合制粒机HLSY10A（上海信宜药机厂）；电子天平YP1002N（上海精密科学仪器有限公司）；药物溶出仪DISREK 2500（美国DISTEK）；电子精密天平JA50002（上海舜宇恒平科学仪器有限公司）

维生素C（东北制药集团）；微晶纤维素101（日本旭化成有限公司）；羟丙基甲基纤维素E5（HPMC E5）（美国陶氏集团）；超细滑石粉（旭峰化工有限公司）。

2 方法与结果

2.1 维生素C微丸制备方法筛选［1-2］微丸的制备工艺有多种方法，其中包括挤出滚圆法、离心流化法（粉末层积法）、流化床制备微丸、液相层积法、液中干燥法等。由于维生素C为水溶性，且其在水中稳定性差。因此，选择基础滚圆法和粉末层积法用于维生素C微丸制备。将维生素C与微晶纤维素按处方比例过80目筛混合备用，并采用不同工艺制备维生素C微丸。

2.1.1 挤出滚圆法 将备好的维生素C和微晶纤维素混粉，加入HPMC E5配置粘合剂适量制成软材，经挤出筛板（孔径0.8 mm）挤成直径相当细条状（挤出速度20 r/min），然后将条状物料放进滚圆机（滚圆速度120 r/min），取出微丸，流化烘干，使水分含量控制在2%以下，取18～24目的微丸。

2.1.2 粉末层积法 采用微晶纤维素空白丸心，HPMC E5配置粘合剂，将上述混粉层积至空白丸心（转盘转速40 r/min，喷枪压力0.2 MPa，鼓风频率 20 Hz，喷液速度 5～10 r/min）；层积至 18～24目时即可，取出微丸，流化烘干，使水分含量控制在2%以下，取18～24目的微丸。

2.1.3 稳定性考察 2种方法制备的维生素C微丸含量均未有明显变化，但是采用挤出滚圆方法制备的维生素C微丸外观颜色变化明显。故选用粉末层积法作为维生素C微丸制备工艺。见表1。

表1 2种制备工艺维生素C微丸稳定性考察

2.2 维生素C微丸烘干工艺及烘干温度筛选 维生素C对热和水稳定性较差，降低维生素C微丸含水量是微丸稳定性保证的基础和前提。因此，不同的烘干方式对维生素C微丸影响较大。本研究采用2.1.2粉末层积法制备的维生素C微丸进行不同烘干方式及烘干温度筛选。

2.2.1 烘干工艺筛选 （1）烘箱（热风循环）烘干法：将维生素C微丸放置于烘箱内，设定烘干温度60℃。（2）流化烘干法：将维生素C微丸置于流化床内，风机频率35 Hz，喷枪压力1 kg·cm3，进风温度35℃；出风温度60℃，流化烘干至微丸含水量小于2%为最终目标。结果显示，2种烘干方式制备维生素C，维生素C含量在干燥后24 h均无明显改变，但是采用烘箱烘干法的微丸，在干燥放置后外观颜色明显变黄。见表2。

表2 维生素C微丸烘干工艺筛选

2.2.2 烘干温度筛选 采用流化烘干法对维生素C微丸烘干，为保证烘干过程中维生素C微丸质量，同时提升烘干效率，对烘干温度开展如下考察，结果显示40℃和60℃烘干温度下，维生素C微丸外观及含量均没有明显改变，同时60℃烘干用时更短。见表3。

表3 维生素C微丸烘干温度筛选

2.3 维生素C微丸丸心制备方法筛选 由于采用粉末层积法制备维生素C微丸，以空白丸心层积微丸，微丸载药量较低。为了提升微丸载药量，考虑采用载药微丸制备丸心，将维生素C原粉与微晶纤维素（pH 101）8∶2过80目筛混合备用，分别采用如下方式制备丸心。

2.3.1 离心造粒法制备丸心 将过筛后维生素与微晶纤维素混粉加入供粉斗中，调整搅拌刀和喷枪的位置及角度，搅拌刀的位置应使物料在锅内呈回旋状回转运动，使喷枪雾化扇面达到最大：转盘转速80 r/min，喷枪速度25 r/min，供粉速度25～30 r/min；供风量15 Hz。

2.3.2 湿法制粒法制备丸心 将上述混料投入至湿法制粒锅中混合3 min，加入HPMC E5粘合剂，浓度为2.5%（w/w），切刀速度1 800 r/mim，搅拌速度180 r/mim。

2.3.3 流化制粒法制备丸心 将上述混料投入至流化床内，加入HPMC E5粘合剂，浓度为2.5%（w/w），喷枪压力45 Hz，喷液速度：风机频率 45 Hz，进风温度50℃，出风温度40℃。

对上述三种工艺制备丸心，并对丸心流化烘干，通过堆密度、收率以及烘干后稳定性对三种微丸进行稳定性考察，结果显示三种工艺制备丸心堆密度均较好，稳定性也未有显著差异，但是湿法制粒法制备丸心收率更高。见表4。

表4 维生素C微丸丸心制备工艺筛选

2.4 粘合剂筛选 由于维生素C稳定性较差，对光、热以及在高湿条件下易氧化，因此，需要选择稳定性较好的HPMC作为粘合剂。选择HPMC E5作为粘合剂，考察不同浓度对微丸收率与圆整度的影响，结果显示浓度为2.5%（w/w）粘合剂制备微丸效果最好。见表5。

表5 维生素C微丸粘合剂浓度筛选

2.5 缓释包衣处方及释放度考察［3］对上述筛选工艺及处方制备维生素C微丸，采用尤特奇®NE30D包制缓释衣膜，包衣增重8%，采用超细滑石粉作为抗粘剂。

根据中国药典2010年版第二部附录XC，采用第一法（篮法），分别在2、4、6、8、10、12 h自动取样，在0.1 mol／L盐酸（加入0.05%依地酸二钠和0.05%L-半胱氨酸溶液）［1］作为溶出介质测定释放度。12 h释放度满足释放要求。可见采用此包衣处方及工艺可制备释放良好的维生素C缓释微丸。

3 讨论

维生素C对光、热、水稳定性较差，能达到治疗效果的大载药量的缓释微丸制备工艺难度较大，生产重现性差。为了提升维生素C微丸载药量，本文采用了载药丸心制备方法进行了筛选。分别考察了挤出滚圆法和粉末层积法，其中挤出滚圆法虽然是最常用的微丸制备方法，但在挤压过程中难免产生热量，初制维生素C微丸内含水量较高，虽后续采取烘干，但其水分多有机械力与物料相连，除去较难，在烘干后，放置外观仍出现严重变色。为避免稳定性差的问题，本研究创新采用粉末层积与流化干燥相结合方式制备稳定的维生素C微丸，并对维生素C微丸丸心制备工艺进行了筛选。

为了进一步提升稳定性及提高微丸载药量，本研究选取了湿法制粒方式制备丸心，虽然粉末层积和流化制粒是传统的丸心制备方法，但是由于维生素C成型性较好，采用湿法制粒方式也可制备母核，这样能够极大提高载药量。

维生素C稳定性差，尤其含水微丸，多种制备方式制备微丸均在放置过程中变黄，后期虽然采用常规烘箱干燥方式，但烘箱干燥属于静态干燥，物料干燥面积小，同时由于物料堆积过后，物料内部水分来不及扩散到表面，因此，长时间在高温高湿环境下，维生素C微丸变色严重。本研究采用流化烘干法，通过物料翻腾或悬浮状态，使物料粉粒彼此分开，增大了干燥的面积，加速了维生素C微丸干燥，同时也提升了其干燥过程的稳定性。

通过湿法造粒方式制备高载药维生素C母核，粉末层积方式制备维生素C微丸，采用层积和流化干燥结合方式控制微丸水分，达到稳定性标准。在此基础上通过包衣方式，成功制备满足释放要求的缓释维生素C微丸，提供了一种针对稳定性极差药物制备微丸的方法。