红细胞分布宽度指标预测骨关节炎炎症进程的临床价值*

赵 娜，康利宝

(陕西省榆林市第二医院a.检验科；b.输血科，陕西榆林 719000)

骨关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨退行性变和继发性骨质增生为特性的慢性关节疾病，主要累及全身负重关节，特别以膝关节和髋关节为其好发部位，其临床症状主要以关节疼痛、僵硬、变性为主，最终导致活动受限，病情严重者可有肌肉萎缩及关节畸形，甚至可能出现焦虑、抑郁等情绪障碍，严重影响患者的生活质量[1]。随着年龄的增长，OA发病率和患病率呈逐年增高趋势，给社会带来沉重的经济负担[2]。迄今为止，OA的发病机制仍不清晰。炎症是造成关节疼痛、变性以及活动受限的主要原因之一。目前，OA的诊断主要依靠临床表现、实验室检查、影像学检查。而实验室检查主要包括一些炎性标记物的检测，如C-反应蛋白(CRP)和红细胞沉降率(ESR)等。近期研究发现，许多炎性细胞因子在OA中发挥重要作用。有研究发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)等炎性细胞因子水平在OA患者中显著增高，且在其免疫调节中发挥重要作用[3-7]。这说明TNF-α，IL-6在OA的发病机制中扮演重要角色。

红细胞分布宽度(RDW)是一个反映红细胞体积大小的异质性参数，在贫血疾病中应用广泛，特别是叶酸和铁缺乏的贫血诊断[8]。近年来研究发现，RDW水平的升高与许多疾病的炎症水平呈正相关(如冠状动脉病、肺癌、心血管疾病、阿尔茨海默症、骨髓瘤和类风湿性关节炎)[9-14]。此外，一项分析显示，在社区老年人中，RDW水平每增加1%，老年人死亡风险增加14%，这表明RDW可能是社区老年人的死亡率预测的潜在指标[15]。另一项研究显示，RDW可作为慢性心衰患者预后不良的一个预测因素[16]。先前研究发现，RDW 与ESR，CRP等炎症因子明显相关[17]。而RDW与炎性细胞因子TNF-α，IL-6是否相关，以及能否作为一个潜在的指标评估OA的炎症进程仍不清楚。在这项研究中，我们的目的是探讨RDW在OA患者中的水平以及分析RDW与炎症指标的相关性，并评估RDW在OA患者炎症进程中的临床价值。

1材料与方法

1.1 研究对象 收集2015年1月～2017年12月在榆林市第二医院收治的OA 患者78例，其中男性29例(37.2%)，女性49例(62.8%)，平均年龄为52.12±11.52岁。所有患者均符合中华医学会风湿病学分会2010年关于OA的诊断标准。有下列原因之一，患者被排除在外：贫血、心力衰竭、终末期肾病、恶性肿瘤、肝脏疾病、血液学疾病、糖尿病以及风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等自身免疫性疾病。同期选取榆林市第二医院健康体检中心正常体检者78例为健康对照组(healthy controls，HC)。其中男性33例(42.3%)，女性45例(57.7%)，平均年龄51.76±12.32岁。两组研究对象在年龄、性别构成比等一般资料方面比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。

1.2 试剂和仪器 日本Sysmex XN9000 型全自动血细胞分析仪；意大利Vital全自动分析仪；美国罗氏电化学发光仪；上海卢湘仪TGL-16M台式高速冷冻离心机。运行环境保障：要求室内温度为(20±2)℃，湿度40%～60%。每日早中观察室内温度和湿度并记录，保证室内温度湿度在标准范围，保证仪器正常运转。进入仪器室不允许带电子设备，降低电磁干扰仪器清洁；定期清理仪器，保证仪器室内干净，减少灰尘对仪器性能的干扰。定期检测仪器是否故障，每日开机严格按照仪器操作规范进行，并设置与检查项目适宜的能峰。IL-6检测试剂盒和TNF-α检测试剂盒(中国武汉优尔生生物技术有限公司)。

1.3 方法 采用无菌采血针抽取受试对象晨起空腹外周血3～5 ml，离心取上清液，-80℃冻存备用。采用Sysmex XN9000型全自动血细胞分析仪检测RDW，WBC，RBC，PLT和HGB；美国罗氏电化学发光仪检测CRP；意大利Vital全自动分析仪检测ESR。采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清和关节滑液中IL-6和TNF-α。操作严格按照试剂盒说明书进行。

2结果

2.1 OA患者和健康对照组的人口学特征 见表1。与HC组比较，OA患者的平均RDW明显升高，差异有统计学意义(P<0.001)。

表1 OA患者及健康对照组的人口学特征

2.2 OA组和HC组间的RDW比较 见图1。RDW水平在OA组中明显高于HC组。此外，通过ROC曲线评估RDW对OA诊断的预测价值，结果表明，RDW的最佳切点值为13.45%，ROC曲线下面积(AUC)为0.798(95%CI：0.725～0.871)，敏感度为75.6%，特异度为78.2%。

2.3 OA组RDW与CRP和ESR的相关性分析 见图2。OA组RDW水平与CRP呈显著正相关(r=0.476，P<0.001) 。RDW水平与ESR亦呈正相关(r=0.347，P=0.002)，差异均有统计学意义。

图1 RDW水平诊断OA的ROC曲线分析

图2 OA组中RDW和CRP，ESR水平之间的关联

2.4 OA组RDW与TNF-α和IL-6的相关性分析 见图3。与HC组相比，血清TNF-α和IL-6的水平在OA组中明显增高，差异有统计学意义(P<0.001)。此外，结果显示OA组RDW水平与TNF-α和IL-6呈显著的正相关(r=0.428，P<0.001；r=0.538，P<0.001)，见图4。

图3 OA和HC组中血清TNF-α，IL-6水平

图4 OA组中RDW和TNF-α，IL-6水平之间的关联

3讨论RDW是反映红细胞体积异质性的重要参数之一，常用于不同类型贫血的鉴别诊断，如缺铁性贫血和珠蛋白生成障碍性贫血等。近期一些研究表明，RDW水平在许多类型的疾病中上调且与炎症水平显著相关。KORANTZOPOULOS等[18]研究表明，RDW与择期体外循环心脏手术术后房颤的发展有关，且是术后房颤的唯一独立预测因素。此外，高飞等[19]随机选取大量门诊患者进行队列研究，结果发现RDW与炎症标记物之间具有显著相关性，如CRP，ESR等。但是，RDW与炎症细胞因子TNF-α和IL-6是否相关，尚不清楚。

在本次研究中，我们发现RDW水平在OA患者显著增高。ROC曲线进一步分析表明，RDW对于OA诊断具有一定的预测价值。众所周知，炎症标志物在OA患者的表达中往往显著上调。为了进一步探讨RDW水平与OA患者炎症之间的关系，我们进行相关分析，结果显示RDW水平与血清CRP和ESR呈正相关。这说明RDW水平与OA患者的炎症进程可能相关。炎症细胞因子在OA患者免疫调节和关节损伤中发挥重要作用。已有研究表明，OA组患者中血清TNF-α和IL-6水平明显高于HC组。因此，我们进一步探讨RDW水平是否与炎症细胞因子TNF-α和IL-6具有相关性。结果表明，与HC组相比，TNF-α和IL-6的水平在OA中是显著增高的，且与RDW呈正相关。结合这些结果，我们认为RDW水平与OA患者炎症进程有关，提示RDW可以预测OA患者炎症进程的临床价值。此外有研究显示，红细胞最重要的功能不仅是携氧，还参与炎症过程和凝血过程[20-21]。PRETORIUS等[20]采用扫描电镜观察发现炎症性疾病的红细胞超微结构发生改变。他们认为这些变化是由于羟自由基的形成后，最终导致炎症的发生。细胞因子也参与了红细胞的构成。红细胞在炎症介质与表面受体结合中也起到一定作用[22]。在早期阶段，通过膜结合的β受体糖蛋白130(gp130)，上调的IL-6水平抑制骨髓红细胞的成熟，导致幼红细胞进入循环，最终致使RDW水平升高[23]。另有研究显示，在炎症反应时失衡的细胞因子(如TNF-α)通过影响铁代谢和抑制促红细胞生成素生成引起红细胞大小不均，阻碍红细胞成熟，从而引起RDW 改变。提示了炎症因子与红细胞生成间的复杂联系[24]。因此，RDW水平可以被用来作为一个重要指标来观察炎症状态和疾病的进展。总之，虽然炎症细胞因子(如TNF-α，IL-6等)可以准确地反映OA患者的炎症系统的激活与进展。但由于检测时间较长以及较高成本使它不能完全普及到医院当中。此外，受资金和技术人员的限制，许多社区和二级医院不能进行炎性细胞因子检查。然而，RDW是一个廉价且方便的实验室指标，它是完整的血细胞计数的一个组成部分，几乎所有医院都可以很方便地得到RDW结果。我们的研究结果表明，与对照组相比，RDW水平在OA患者中显著增高，且与炎性细胞因子密切相关。我们认为，RDW指标可以预测OA患者炎症进程的临床价值。此外，由于样本容量的限制，我们仍需进一步在大样本、多中心的研究加以验证。