王硕 陈立 李青
【摘要】 脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)是中枢神经系统严重损伤性疾病,具有高死亡率和高致残率等特点。随着医疗及护理技术的不断进步,SCI的患者生存率得到明显提高。目前,SCI除手术治疗外,药物治疗也具有不可替代的作用。近年来,研究人员关于脂类激素治疗SCI的实验性研究不断深入,逐步了解了脂类激素潜在的神经保护功能,这为将来脂类激素作为神经保护剂应用于SCI的治疗提供了可能。
【关键词】 脊髓损伤; 脂类激素; 治疗; 神经保护
【Abstract】 Spinal cord injury(SCI)with high mortality and high morbidity ,is a serious injury to the central nervous system.With the continuous improvement in medical and nursing techniques,the survival rate of patients with SCI has been significantly improved.At present,In addition to surgical treatment of SCI,the drug treatment also has an irreplaceable role.In recent years,with the deepening research on the experimental study of lipid hormones in SCI,and gradually understand the potential neuroprotective function in lipid hormones,which means that the lipid hormones may be used as neuroprotective agents in the treatment of SCI in the future.
【Key words】 Spinal Cord Injury; Lipid hormones; Therapy; Neuroprotective
First-authors address:Guizhou Medcial University,Guiyang 550004,China
doi:10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.043
脊髓損伤(Spinal cord injury,SCI)意味着中枢神经系统的严重损伤,各种形式的创伤性因素如交通事故、高空坠落等可引起急性脊髓损伤(Acute spinal cord injury,ASCI)[1],此外非创伤性因素如脊髓部位的病变如肿瘤、感染等亦是引起SCI的部分原因[2]。SCI常导致损伤节段以下感觉、运动与自主神经功能的障碍,严重者可导致永久性瘫痪或死亡。SCI分为原发性损伤和继发性损伤,原发性损伤常发生于损伤时,无特殊防护方法;继发性损伤起因于原发性损伤触发的复杂生化和细胞过程,因该过程可被多种复杂机制调节,所以对于SCI的治疗主要集中于对继发性损伤的积极干预,以期获得最好的恢复。随着当今世界医疗技术的不断发展,对SCI后患者的处理措施,包括手术及非手术治疗,都是以减少完全脊髓损伤和提高患者恢复率为前提。近期有学者研究表明,在脊膜压迫脊髓显著的患者,单纯的骨性减压不能明显减轻脊髓压迫[3]。因此SCI后应用非手术的治疗仍具有不可替代的作用,非手术治疗SCI,包括药物及细胞移植技术等。脂类激素作为一大类可通过血液循环或组织液起传递信息作用的化学物质,在人体中通过调节各种代谢活动来达到治疗疾病的目的,所以脂类激素(包括类固醇类激素与廿烷酸类激素)通过神经内分泌机制作用于人体所带来的生物效应一直备受研究人员重视。现就近年来脂类激素在脊髓损伤中的研究进展做一综述。
1 类固醇激素
1.1 肾上腺皮质类激素 以糖皮质激素(Glucocorticoids,GCs)应用于SCI最为广泛,其中以甲基强的松龙琥珀酸钠(Methylprednisolone sodium succinate,MPSS)和糠酸莫米松(Mometasone furoate,MF)为代表。早在20世纪60年代GCs就开始应用于SCI,相关研究发现GCs治疗对SCI的作用主要为抑制炎症反应、抑制氧自由基及类脂质过氧化反应,增加细胞膜稳定性从而减轻继发的神经细胞变性,减轻水肿反应、增加脊髓血流量,预防损伤后脊髓进一步缺血,促进新陈代谢和预防神经纤维变性等。目前对GCs的大规模应用来源于1978年以来美国国立急性脊髓损伤研究会(national acute spinal cord injury studies,NASCIS)组织的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Bracken等[4]已经证明高剂量静脉内应用MPSS在SCI后8 h内具有显著的神经保护作用,有助于患者的临床恢复。这表明高剂量的MPSS能够被用作ASCI早期治疗方案的一部分。相比之下,MF应用于脊髓损伤的研究就缓慢得多。但近期Libro等[5]学者通过对实验性SCI大鼠分别给予MPSS、MF后发现,这两种糖皮质激素可调节Wnt/β-连环蛋白途径,但MF治疗组显示能完全恢复SCI大鼠中的Wnt/β-连环蛋白途径的下调状态。与MPSS组相比,MF还显著增加过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ,一种具有抗炎特性的Wnt靶基因)的表达,并且还抑制白细胞介素1β和肿瘤坏死因子-α的水平,而这两种细胞因子是体内主要的促炎细胞因子,均参与正常炎症反应和免疫反应,从而提示MF比目前广泛应用的MPSS更有效的抑制炎症反应。
虽然目前GCs被广泛应用于ASCI,早期应用表现出抑制炎症进展、促进脊髓损伤恢复、有效预防继发性损伤的临床效果,但是远超临床常规剂量的激素冲击疗法应用给患者带来了如肺部感染、伤口感染、尿道感染等一系列的并发症[6],Qian等[7]学者的研究表明甲基强的松龙(MPSS的同类激素药)在NASCIS推荐的剂量可能导致急性皮质类固醇性肌病(ACM),若存在此种情况,说明在NASCIS中显示的神经的部分恢复可能仅仅是ACM的自然恢复结果,而不是甲基强的松龙对受伤脊髓提供任何保护的结果。因而NASCIS临床试验得出的糖皮质激素治疗方案不能作为ASCI的标准方案加以推荐,只能作为ASCI患者个体化治疗方案的一部分。对于在ASCI早期应用GCs是否对患者神经功能存在保护仍不明朗,大剂量GCs冲击疗法引起的并发症不容忽视,使得GCs的临床应用仍然处于争议中,但GCs仍是治疗SCI有效的药物之一,值得研究人员进一步试验来开发更有效且副作用少的GCs。
1.2 性激素类
1.2.1 睾酮 睾酮是雄性动物睾丸分泌的最重要的雄激素,另外卵巢及肾上腺均可分泌雄激素,其具有促进性器官成熟,维持性功能等作用。近年一系列研究表明,脊髓中大脑源性神经营养因子(BDNF)能与雄激素相互作用,通过调节脊髓运动神经元和目标肌肉中的BDNF和BDNF受体(trkB)的表达,参与到神经肌肉系统的几个特征的维持[8-10]。包括在调节各种神经元的过程如神经突生长、分化、维持运动神经元形态和对神经的保护作用以及肌肉组织形态学方面具有重要影响。给予睾酮治疗SCI患者,可防止运动神经元的退化以及肌肉形态和功能的改变。有学者研究表明,在SCI后患者出现明显的性生活障碍和生殖能力的损失,以及逐渐加重的骨质疏松与肌肉萎缩,但这种情况可以被外用睾酮改善[11-12]。科研工作者对睾酮的深入研究很好地改善了SCI后患者常伴有的神经肌肉损害现象并提供了进一步洞悉神经肌肉系统调控机制以及雄激素和BDNF相互作用参与神经保护的途径,从而使治疗SCI后带来的一系列神经肌肉系统并发症的恢复成为可能。
1.2.2 孕酮 胶质细胞是广泛分布于中枢和周围神经系统中的支持细胞,具有支持和引导神经元的迁移,参与神经系统的修复和再生、形成髓鞘以及对神经元的营养的作用等。其中星形胶质细胞在中枢神经系统中对神经元的发育、功能以及存活中起着关键作用。自40年代初第一次报告描述孕激素具有神经活动效果以来,孕酮通过多信号通路参与神经元和胶质细胞功能的调节被慢慢揭开。近年来的研究进一步揭示,孕酮作为一种神经活性类固醇,可通过经典的雌激素受体途径通过基因调控机制及细胞内信號传导途径,调节神经元和星形胶质细胞功能,从而表现出对神经的保护作用[13-14],这使孕酮成为用于脑和脊髓损伤后新的治疗方法的潜在候选者。另有研究表明体内神经元轴突的再生通过星形胶质细胞桥作为媒介,而这种再生必须在星形胶质细胞桥的介导下发生[15-16]。因此,旨在改善损伤后星形胶质细胞功能的治疗,是神经元损伤后治疗的潜在方法,而孕酮在此环节中起着不容置疑的地位。
1.2.3 雌二醇 在中枢神经系统(CNS)中,少突胶质细胞是负责形成和维持髓鞘的特化型胶质细胞。SCI导致少突胶质细胞死亡和髓鞘损伤(脱髓鞘)造成脊髓功能不可挽回的损失[17-18]。作为被广泛应用于人体。Lee等[19]研究提示17β-雌二醇(E2,一种雌激素补充剂)可以抑制SCI后RhoA(小G蛋白超家族的亚家族成员之一)和c-Jun-N-末端激酶活化来抑制少突胶质细胞的凋亡,减慢少突胶质细胞脱髓鞘过程。在维持神经组织内环境稳定中起重要作用的星形胶质细胞能够表达雌激素受体,E2的神经保护作用部分地通过对星形胶质细胞的直接作用介导,而且E2还参与调节星形胶质细胞神经营养因子和其他神经保护分子的释放,控制胶质细胞增生,并调节星形胶质细胞的神经炎症反应[20]。
由毛细血管内皮细胞形成的血脑屏障(BBB)或血脊髓屏障(BSCB)在CNS和具有高选择渗透性的循环血液之间提供物理屏障。SCI后BSCB破坏和进行性出血导致继发性损伤及随后的神经元和神经胶质的凋亡坏死,可造成永久的神经缺陷。而基质金属蛋白酶(MMP)的激活可导致BBB/BSCB破坏,并在CNS损伤后显示出进一步的神经损伤。Lee等[21]研究表明在SCI后E2的神经保护作用部分地通过抑制BSCB破坏和通过下调磺酰脲受体1/瞬时受体电位M4通道与MMP-9的表达和激活,从而减弱雄性大鼠脊髓损伤后的BSCB破坏。最近Na等[22]已经发现雌激素可以通过相关核因子κ-B依赖性分子机制减弱体外和体内SCI模型中BBB/BSCB的破坏,从而表现为对神经潜在的保护功能。Letaif等[23]通过对照实验得出雌激素对实验性SCI大鼠脊髓功能的恢复是确实有益的。一系列研究都提示雌激素可以保持中枢神经系统损伤后BBB/BSCB的完整性,从而表现出一定的神经保护功能,这为SCI提供了潜在的治疗新选择。
2 廿烷酸类
前列腺素(prostaglandin,PG)是一类由不饱和脂肪酸组成的具有多种生理作用的活性物质。PG在体内由花生四烯酸所合成,种类繁多,作用复杂,但因半衰期短,故通过局部产生和释放发挥其调节作用。研究显示PG对内分泌、生殖、消化、呼吸、心血管、泌尿及神经系统均有作用。15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2(15d-PGJ2)是前列腺素D2的衍生物,早年Forman等[24]已经证实它是转录因子PPAR-γ这种核受体的高亲和力配体。15d-PGJ2具有广谱的生物学效应,包括凋亡,细胞增殖,炎症和抗氧化酶表达的诱导[25]。近年来,Haskew-Layton等[26]研究结果显示,15-脱氧-Δ12,14-前列腺素J2(15d-PGJ2)可通过不依赖于PPAR-γ的途径介导星形胶质细胞特异性Nrf2保护途径保护神经元免于氧化死亡。这项研究结果提示15d-PGJ2是星形胶质细胞中Nrf2保护途径潜在的内源性调节剂,因而表现出应用于SCI后神经保护的可能性。
3 展望
SCI后功能障碍的问题一直困扰着整个医学界,但由于医疗标准化方案的紧急干预和医疗技术的进步,对SCI的治疗得到一定成效。以往对脂类激素多倾向于研究它们对SCI后脊髓缺血、炎症反应,氧化应激等过程的治疗作用。目前研究人员对脂类激素治疗SCI的侧重点正逐渐转向其神经保护、功能恢复方面的作用,随着未来研究的不断深入,脂类激素作为神经保护治疗措施将有新突破,届时对SCI的治疗预后将有更好的效果。
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