343例复发性流产再次妊娠的妊娠结局影响因素分析

林梦园 杨越波 廖晨怡 叶敏娟

【摘要】 目的：研究中山大學附属第三医院妇产科就诊的再次妊娠复发性流产病例的妊娠结局影响因素，从而为临床诊治提供参考依据。方法：收集2007年10月-2017年9月中山大学附属第三医院妇产科门诊或住院部诊治的复发性流产再次妊娠妇女的临床资料，将病例按照妊娠结局分为流产组和活产组。将活产组和流产组先兆流产症状、孕早期宫腔积液、夫或妻染色体异常、先天性子宫发育异常、后天性子宫病变、宫颈机能不全、生殖道感染、内分泌因素、APS抗体阳性、不明原因等项目进行比较。结果：流产组先兆流产症状、孕早期宫腔积液、染色体异常、先天性子宫发育异常、宫颈机能不全、APS抗体阳性6个项目中的比例均高于活产组，差异均有统计学意义（P<0.05）。将以上6项有统计学意义的因素作自变量行Logistic二元回归分析，发现先兆流产症状（X1）、孕早期宫腔积液（X2）、宫颈机能不全（X5），进入最终方程，它们的P值分别为0.02、<0.001、0.01，OR值即Exp（B）分别为2.12、9.76、2.97。结论：RSA患者再次妊娠时，出现先兆流产症状、孕早期宫腔积液是再次流产的预测指标;而合并染色体异常、先天性子宫发育异常、宫颈机能不全、APS相关抗体阳性者可能易发生再次流产，其中宫颈机能不全是RSA妇女再次妊娠流产的独立危险因素。

【关键词】 复发性流产; 妊娠结局; 危险因素

【Abstract】 Objective：To study the influencing factors of subsequent pregnancy outcomes in recurrent spontaneous abortion，so as to provide reference for clinical diagnosis and treatment.Method：The clinical data of a total of 343 pregnant women following a history of recurrent spontaneous abortion who diagnosed in the Obstetrics and Gynaecology Department of the Third Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University from October 2007 to September 2017 were collected.The cases were divided into abortion group and live birth group according to the pregnancy outcome.Different risk factors were compared between two groups.Result：The differences between two groups in threatened abortion symptoms，early uterine effusion，chromosomal abnormalities，congenital uterine dysplasia，cervical insufficiency，and APS antibody positive were statistically significant（P<0.05），and the proportion of the above six factors in the abortion group were higher than those in the live birth group.The above six statistically significant factors were used as Logistic binary regression analysis.The symptoms of threatened abortion symptoms（X1），early uterine effusion（X2），and cervical insufficiency（X5）were found in the final equation.The P values were 0.02，<0.001，0.01，and the OR values were 2.12，9.76，2.97.Conclusion：RSA patients in their subsequent pregnancy with threaten abortion symptoms，early pregnancy uterine effusion are predictors of re-abortion.And chromosomal abnormalities，congenital uterine dysplasia，cervical insufficiency，APS-related antibodies may be prone to recurrent miscarriage，cervical insufficiency is an independent risk factor for another abortion in RSA women.

【Key words】 Recurrent spontaneous abortion; Pregnancy outcome; Risk factor

First-authors address：Shenzhen Peoples Hospital，Shenzhen 518020，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.004

自然流产是临床上常见的妊娠结局，占所有妊娠的15%～25%[1]。复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA），是一种特殊类型的自然流产，不仅困扰了约1%的育龄期夫妇[2]，也让广大妇产科医生很困扰。RSA是一个具有挑战性的临床难题，不仅因其病因的多样性和复杂性，也因其筛查和诊治可能需要花费更多的时间和金钱。RSA的病因繁多，其原因与偶发性自然流产基本一致，但各种原因占比不同，如胚胎染色体异常的发生率随着自然流产次数的增多而下降。当前主要认为包括遗传性因素、解剖结构异常、感染因素、内分泌因素、血栓前状态、生殖免疫因素、精神心理因素和环境因素等[3]，而临床上对其病因的检查和诊断暂没有明确的统一的诊治标准，目前对前述几类可能病因的筛查，各国专家们指出，尚没有足够的证据表明它们与复发性流产之间存在明确的因果关系。临床上约有半数的RSA是不明原因的，也称之为不明原因复发性流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA），一般是指经过详细全面地检查仍未找到明显的致病因素的复发性流产[4]。因此，对复发性流产的病因和影响预后的危险因素仍值得广大医务工作者进一步总结研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2007年10月-2017年9月就诊于中山大学附属第三医院妇产科门诊及住院部的复发性流产再次妊娠患者的临床资料进行回顾性分析。纳入标准：（1）既往两次及以上连续自然流产病史者;（2）本次妊娠前已行全面RSA流产危险因素筛查;（3）本次就诊时再次妊娠，且为宫内单胎妊娠者;（4）本次妊娠结局为自然流产或活产，即为观察（随访）终点。排除标准：（1）本次妊娠由于其他原因以人工流产为结局者;（2）本次妊娠为异位妊娠、葡萄胎、生化妊娠。本研究在实施前已通过所在医院伦理学委员会批准。

1.2 研究方法 记录患者的年龄、体质指数（body mass index，BMI）、本次妊娠与前次自然流产间隔时间（以下简称“间隔时间”）、婚育史、月经史、自然流产次数、有无出现先兆流产症状、本次妊娠就诊治疗情况、妊娠母胎结局以及各项常见病因的筛查结果。其中以与同一伴侣且连续自然流产的最大次数计算其自然流产次数，其中与该伴侣既往没有活产史的为原发性RSA，有活产史的为继发性RSA[5]。活产是指分娩孕周≥28周，且新生儿存活超过1个月。流产是指孕周小于28周的自然流产。

1.3 危险因素筛查 全部病例均行夫妇双方染色体核型分析、子宫附件彩超、甲状腺功能、空腹血糖、抗磷脂综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）相关抗体、下生殖道感染等检查。所有病因筛查均在夫妻确诊为复发性流产后，且在非孕期进行筛查。

1.4 治疗方法 对RSA患者根据可能的病因行个体化治疗。对于染色体异常，暂无统一方法，本研究中，1例染色体平衡易位患者行体外受精-胚胎移植及胚胎植入前遗传学诊断，余病例对此未行特殊处理。对于解剖结构异常的患者，纵隔子宫、宫腔粘连、黏膜下肌瘤或较大的影响宫腔形态肌壁间肌瘤、内膜息肉等予以相应宫腔镜手术治疗。宫颈机能不全可予以孕前腹腔镜下宫颈环扎术或孕中期预防性经阴道宫颈环扎术治疗。对于生殖道感染的患者，予以敏感抗生素治疗至连续复查两次阴性。对于内分泌异常的患者，PCOS病例，采取生活饮食指导、控制体重、监测排卵、必要时予以二甲双胍或促排助孕治疗;甲状腺功能异常根据情况予以补充左甲状腺素片或者抗甲状腺药物治疗;HPRL者予溴隐亭片控制病情;孕前糖尿病的予胰岛素等控制血糖。免疫因素异常的患者，不孕抗体阳性的予以甲泼尼龙片或强的松片口服治疗;抗磷脂综合征抗体相关阳性的病例予以单用小剂量阿司匹林或联合低分子肝素等抗凝治疗[6]。因很多患者同时存在多种因素异常，故按照上述方法予以综合个体化治疗。对不明原因的患者，与其宣教生殖保健知识，嘱咐其发现妊娠后尽早门诊就诊并定期产检。对出现先兆流产症状及超声提示宫腔积液者，予以定期密切监测孕酮和人绒毛膜促性腺激素情况，予黄体酮、地屈孕酮等保胎治疗至症状消失。所有患者确认妊娠后嘱定期产检，补充叶酸，增加休息，減少劳累。

1.5 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，呈正态分布的计量资料用（x±s）表示，非正态分布资料采用中位数、百分位数描述，比较采用t检验或秩和检验进行两组比较。计数资料以率（%）表示，比较采用字2或连续校正字2进行检验。对于因变量为两分类的资料，寻找独立危险因素，采用二元Logistic回归分析。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 根据纳入及排除标准，最终纳入

343例RSA再次妊娠妇女的临床资料进行分析，平均年龄（32.4±4.8）岁，BMI 21.5（20.1，22.7）kg/m2，

间隔时间14（9，23）个月，孕次4（3，5）次，流产次数2（2，3）次。早期自然流产（<12周）269例（78.4%），晚期自然流产（≥12周）74例（21.6%）。原发性RSA 232例（67.6%），继发性RSA 111例（32.4%）。妊娠结局：再次妊娠的343例RSA患者，获得活产者268例（78.1%），再次自然流产者75例（21.9%）。将343例RSA病例根据再次妊娠结局分为活产组和流产组。活产组268例，平均年龄（32.3±4.7）岁，孕前BMI为（21.5±2.1）kg/m2;间隔时间2～120个月，中位间隔时间15个月;流产组75例，平均年龄（33.0±5.0）岁，孕前BMI（21.8±2.2）kg/m2，间隔时间2～82个月，中位间隔时间13个月。两组年龄、孕前BMI、间隔时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。在流产次数上，连续流产次数3次以上者所占比例在活产组和流产组分别为29.9%、21.3%;在既往活产次数上，≥1次者所占比例在活产组和流产组分别为31.3%、36.0%;在既往流产类型上，晚期RSA者所占比例在活产组和流产组分别为20.1%、26.7%;在职业情况上，无业者所占比例在活产组和流产组分别为23.1%、30.7%。两组流产次数、活产次数、早期或晚期自然流产、有无工作上所占比例比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 RSA再次妊娠结局的危险因素单因素分析 两组先兆流产症状、孕早期宫腔积液、染色体异常、先天性子宫发育异常、后天性子宫病变、宫颈机能不全、生殖道感染、内分泌因素、APS相关抗体阳性、不明原因等进行比较，经字2检验或连续校正

字2检验，两组先兆流产症状、孕早期宫腔积液、染色体异常、先天性子宫发育异常、宫颈机能不全、APS相关抗体阳性等6个项目中的比例比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.3 RSA再次妊娠结局的多因素Logistic回归

分析 将2.2中6项差异有统计学意义的因素作自变量行Logistic二元回归分析，因变量为妊娠结局，即Y=妊娠结局（赋值：流产=1，活产=0）。自变量分别定义为：X1=先兆流产症状（赋值：有先兆流产症状=1，无先兆流产症状=0）;X2=孕早期宫腔积液（赋值：有宫腔积液=1，无宫腔积液=0）;X3=染色体异常（赋值：有染色体异常=1，无染色体异常=0）;X4=先天性子宫畸形（赋值：有先天性子宫畸形=1，无先天性子宫畸形=0）;X5=宫颈机能不全（赋值：有宫颈机能不全=1，无宫颈机能不全=0）;X6=APS相关抗体阳性（赋值：APS相关抗体阳性=1，APS相关抗体阴性=0）。将原始数据依照上述的定义及赋值输入SPSS 20.0统计软件做成数据库，并行二分类Logistic回归分析，采用向前：Wald法。设变量的选入标准α=0.05，剔除标准为α=0.10。最终进入方程的自变量有3个，分别为先兆流产症状（X1）、孕早期宫腔积液（X2）、宫颈机能不全（X5），P值分别为0.02、<0.001、0.01，OR值即Exp（B）分别为2.12、9.76、2.97，见表2。孕期腹痛、阴道流血、孕早期宫腔积液均是先兆流产的症状和表现，结合上述数据，推测出现先兆流产症状和孕早期宫腔积液是RSA患者再次流产的早期预测指标;而宫颈机能不全是再次妊娠发生流产的独立危险因素。

3 讨论

研究发现，再次妊娠RSA病例（包括各种可能病因的）经个体化管理和治疗后，活产率为75.9%～84.4%[7-8]。本研究RSA病例中，活产268例，占78.1%。再次流产75例，占21.9%，与文献[7]报道的活产率相符。Greenberg等[8]研究了RSA病例确诊后的连续两次妊娠（index pregnancy和post index pregnancy），发现后两次妊娠的活产率分别为74%和72%，再次发生两次流产的病例仅占11%，RSA累计可获得活产的比例可达89%。Christiansen等[9]对987例RSA患者在初次确诊后随访了5年和15年，累计活产率分别为66.7%和71.1%。

Dobson等[10]发现有危险因素和原因不明的RSA再次妊娠活产率没有显著差异。本研究中，单因素分析发现，流产组和活产组有危险因素及原因不明所占比例比较， 差异均无统计学意义（P>0.05），因此提示可解释的危险因素（经治疗）或原因不明对RSA预后的影响没有差异。而在单因素分析发现，孕早期先兆流产症状和宫腔积液流产组较活产组占比更高（P<0.05）。有学者对RSA再次妊娠结局的相关因素研究中发现，内分泌异常、抗精子抗体阳性、抗心磷脂抗体阳性等对妊娠结局有不利影响[11-12]。而本研究中，在RSA的各种可能病因中，流产组染色体异常、先天性子宫发育异常、宫颈机能不全、APS四项的异常率也更高，比较差异均有统计学意义（P<0.05）。本研究得出的结果与其他研究存在差异，原因主要考虑为复发性流产病因的复杂性，不同研究纳入的危险因素项目不全相同所致。前述6项危险因素说明对妊娠预后有不利的影响，更易引起流产结局。而多因素Logistic回归分析发现，先兆流产症状、孕早期宫腔积液是RSA再次妊娠发生流产的预测指标[13]。

宫颈机能不全是指由各种原因引起的宫颈过早成熟而无法继续承托逐渐长大的胎儿及羊水，引起晚期自然流产或早产，是造成晚期RSA重要的病因。宫颈机能不全在所有妊娠中的发生率为0.1%～2%，在16～28周的复发性流产中可达15%[14]。宫颈机能不全的复发率为28%[15]。本研究中宫颈机能不全有40例，占11.7%，其中14例再次发生流产，占35.0%（14/40）。而通过多因素分析发现，宫颈机能不全是RSA再次妊娠发生流产的独立危险因素，而一般认为宫颈环扎术是改善妊娠结局的重要手段，提示对这些患者应有足够的重视和进行必要的干预。

先兆流产一般表现为孕早期阴道流血或下腹疼痛，妊娠早期出血导致胚胎环境中氧化作用加强，干扰胚胎和胎盘的发育，导致流产[16];绒毛下出血，指妊娠早期绒毛膜板和底蜕膜剥离出血，血液集聚在绒毛膜与底蜕膜间，超声显示为宫腔内、宫壁与妊娠囊间出现液性暗区，即宫腔积液，其对妊娠结局有不利影响，尤其当大面积绒毛膜下出血的自然流产率可达21%～40%[17]。本研究中也发现出现先兆流产症状及超声提示宫腔积液均是RSA再次妊娠流产的主要预测因素，提示對出现先兆流产症状、宫腔积液患者，更应引起重视，并进行积极干预和治疗，以改善妊娠结局。

孕妇的年龄、既往流产的次数常认为是导致RSA患者再次妊娠自然流产的高危因素或者独立危险因素[18]。而本研究中活产组和流产组年龄、既往流产次数比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。分析主要原因，本研究和其他研究的研究目的不同，选择了再次妊娠且行全面病因筛查的RSA病例，这可能导致未行全面筛查的RSA病例不被纳入研究，导致病例的选择性偏倚。部分年龄较大或经济条件不允许的患者（尤其是继发性RSA患者）可能由于多次妊娠失败直接放弃继续妊娠的希望。本研究中纳入的病例中以两次自然流产的RSA病例为主，三次及以上自然流产的例数较少，可能与近年来临床医生和患者本身对自然流产的重视加强，在两次自然流产时已开始重视甚至干预，这在一定程度上可能减弱了孕妇年龄、既往流产次数对再次妊娠结局的影响。另外，本研究中活产组和流产组年龄、既往流产次数比较，差异均无统计学意义（P>0.05），恰好平衡了这些常见的基本特征，可减少在比较其他项目时的混杂因素。

在研究过程中，也发现一些非典型的RSA患者，如患者出现非连续地多次自然流产，在多次自然流产中间杂有异位妊娠、葡萄胎、生化妊娠、辅助生殖中的反复着床失败、活产或其他不良妊娠结局者，在临床上有部分病例也进行了全面地筛查及相应的干预，对这些病例是否应得到和复发性流产同样的重视和管理，值得进一步深入研究和探讨[19-21]。

RSA的妊娠结局与多种因素相关，针对RSA妊娠结局的相关因素，尤其是引起流产的主要危险因素，应制订适合患者的相应诊疗对策以预防RSA妊娠再次流产，提高RSA再次妊娠成功率。生育政策的逐步开放，人们对生育二孩的需求更高，可能面临更多RSA患者，需要充分的重视和专业的指导。

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（收稿日期：2018-12-05） （本文编辑：程旭然）