高频重复经颅磁刺激联合丁螺环酮治疗对难治性精神分裂症负性心理及认知功能影响

程国强　鲁金韵　谭常赞　郑育喜　钟敏宏　潘金娥

【摘要】 目的：探究高频重复经颅磁刺激（rTMS）联合丁螺环酮对改善难治性精神分裂症负性心理和认知功能的效果。方法：选取2017年1月-2018年10月本院收治的难治性精神分裂症患者97例。按照治疗方法不同将其分为对照组（n=32）、观察A组（n=33）、观察B组（n=32）。对照组予以丁螺环酮治疗，观察A组在对照组基础上联合10 Hz rTMS治疗，观察B组在对照组基础上联合20 Hz rTMS治疗。比较三组治疗效果、负性心理（SAS、SDS评分）及认知功能评分。结果：观察B组总有效率为100%，均高于观察A组和对照组的87.88%、37.50%（P<0.05）;治疗后，观察B组SAS、SDS评分均低于观察A组、对照组（P<0.05）;治疗后，观察B组认知功能评分均高于观察A组、对照组（P<0.05）。结论：20 Hz rTMS联合丁螺环酮能有效改善难治性精神分裂症患者症负性心理情绪及认知功能，且效果较好，值得推广。

【关键词】 高频重复经颅磁刺激; 丁螺环酮; 难治性精神分裂症; 负性心理; 认知功能

【Abstract】 Objective：To explore the effect of rTMS combined with Buspirone on improving negative emotion and cognitive function of refractory schizophrenia.Method：A total of 97 patients with refractory schizophrenia admitted to our hospital from January 2017 to October 2018 were selected.According to different treatment methods，they were divided into control group（n=32），observation A group（n=33），observation B group（n=32）.The control group was treated with Buspirone，observation A group was treated with 10 Hz rTMS on the basis of control group，observation B group was treated with 20 Hz rTMS on the basis of control group，the therapeutic effect，negative emotion（SAS，SDS）and cognitive function scores in three groups were compared.Result：The total effective rate of observation B group was 100%，which were higher than 87.88% and 37.50% of observation A group and control group（P<0.05）.After treatment，the SAS and SDS scores of observation B group were lower than those of observation A group and control group（P<0.05）.After treatment，the cognitive function score of observation B group were higher than those of observation A group and control group（P<0.05）.Conclusion：20 Hz rTMS combined with Buspirone can effectively improve the negative emotional and cognitive function of patients with refractory schizophrenia，and the effect is good，which is worth of promoting.

【Key words】 rTMS; Buspirone; Refractory schizophrenia; Negative emotion; Cognitive function

First-authors address：Zhaoqing Third Peoples Hospital，Zhaoqing 526060，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.09.035

現阶段临床对精神分裂症病因尚不明确，该病主要症状表现为情感淡漠、妄想、幻觉及其认知功能损害等，因难治性精神分裂症患者反复住院，长期服药，存在明显负性心理情绪，因此会增加治疗的难度。由于该病复发率高、致残率高，损伤患者劳动能力及社会功能，为家庭、社会造成沉重负担[1-2]。所谓“难治性”又称之为“治疗抵抗”，是指予以患者常规疗法治疗效果不显著，临床对治疗有效及难治性之间为一连续谱，难以划分有限界限，现阶段对其诊断无明确定义[3-4]。认知损害作为精神分裂症患者常见表现之一，国内外大量研究证实，目前全球约有30%精神分裂症患者存在精神药物疗效欠佳或无效现象[5]。相关研究表明，对上述患者予以常规药物干预基础上联合重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation，rTMS）达到快速改变磁场作用，可影响神经细胞活动，作为一项非侵入性治疗，患者耐受性良好，结合抗精神疾病药物，可进一步提高临床疗效[6]。现阶段部分研究报道对rTMS治疗过程中频率进行研究[7]，部分学者认为当rTMS频率高达10 Hz以上为最佳疗效，另外部分学者认为高于10 Hz会导致大脑皮层兴奋性增强，会影响到药物整体作用。本文就对临床难治性精神分裂症患者予以10 Hz以上rTMS联合丁螺环酮治疗效果进行以下探究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月-2018年10月本院收治的难治性精神分裂症患者97例，均为男性。（1）纳入标准：年龄16～59岁;曾反复多次住院治疗的精神分裂症患者;参与试验前1个月未服用相关抗精神病药物;能配合完成后续治疗[8]。（2）排除标准：患者存在影响本次试验开展相关疾病;自身伴有精神发育迟滞、智能障碍;乙醇、药物滥用或依赖者。按照治疗方法不同将其分为对照组（n=32）、观察A组（n=33）、观察B组（n=32）。本次试验开展经过家属同意后自愿参与，且已经院伦理委员会审核批准。

1.2 方法 患者均予以常规治疗，予以患者利培酮（生产厂家：常州四药制药有限公司，批准文号：国药准字H20065005，规格：30 mL︰30 mg）口服，3～6 mg/次，2次/d，或奋乃静（生产厂家：江苏天士力帝益药业有限公司，批准文号：国药准字H32023122，规格：4 mg）口服，10～20 mg/次，2～3次/d。对照组予以丁螺环酮（生产厂家：江苏恩华药业股份有限公司，批准文号：国药准字H19991024，规格：5 mg）口服干预，起始剂量控制在5 mg/次，3次/d，依据患者耐受程度逐渐增加药物用量，剂量控制在10～15 mg/次，3次/d，患者共计治疗1个月。观察组在对照组治疗基础上联合rTMS干预，其中观察组A组予以华星康泰公司生产磁刺激治疗仪干预，线圈为9 cm滴状形，rTMS治疗参数：频率设置为10 Hz，治疗部位为双背侧前额叶，线圈两侧为国际脑电图电极放置方法的F3、F4位置，刺激强度为80%运动阈值，运动阈值测定部位定位C3前0.5～1.0 cm，强度以50开始，后逐渐增加，直至患者对侧上肢、手指位置抽动位置。观察B组rTMS设置参数频率为20 Hz，其他治疗方式同观察A组一致，两组治疗20 min/d，每周5次，共计治疗1个月。

1.3 观察指标及判定标准 （1）对三组治疗后疗效进行比较，以阳性和阴性症状评定量表（PANSS）评估临床症状，PANSS减分率为评定依据，分为以下三个标准，显效：PANSS减分率≥50%;有效：PANSS减分率≥25%;无效：PANSS减分率<25%[9]，总有效=显效+有效。（2）采用焦虑自评量表（SAS）、抑郁自评量表（SDS）对三组焦虑、抑郁情绪进行评定，按照中国常模结果，SAS、SDS标准分的分界值分别为50、53分，分数越高，患者焦虑、抑郁程度越严重[10]。（3）采用个人与社会功能量表（PSP）评定患者的社会认知能力改善效果。PSP总分71～100分：认知能力良好或存在轻度困难;31～70分：认知能力存在一定程度障碍;0～30分：认知能力差，需要加强支持或监护[11]。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组基线资料比较 对照组年龄18～55岁，平均（34.6±3.4）岁;观察A组年龄17～58岁，平均（36.7±3.8）岁;观察B组年龄16～59岁，平均（39.6±4.1）岁。三组年龄比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 三组疗效比较 观察B组总有效率为100%，均高于观察A组和对照组的87.88%、37.50%，差异有统计学意义（字2=6.082，P=0.048），见表1。

2.3 三组治疗前后SAS、SDS评分比较 治疗前，三组SAS、SDS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察B组SAS、SDS评分均低于观察A组、对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 三组治疗前后认知功能评分比较 治疗前，三组认知功能评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察B组认知功能评分均高于观察A组、对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

现阶段临床对精神分裂症发病病因尚不明确，该病多见于青壮年，早期表现出感知、思维、情感等多方面障碍及神经活动不协调，病程迁延。我国精神疾病住院患者中精神分裂症人群占比为50%左右，人群中精神分裂症患病率约为1%，至今仍是慢性、高致残性精神障碍，现阶段研究对上述疾病病理生理机制缺乏实质性了解，无法予以有效措施加以预防。临床相关研究表明，丁螺环酮能有效改善焦虑等负面情绪，常作为精神分裂症治疗辅助药物[12]。主要是由于上述药物属于弱D2受体阻滞剂、5-HT受体激动剂，对人脑中神经突触前膜中多巴胺受体产生作用，并与人脑中海马体处5-HT受体结合，能保證药物治疗效果。部分研究证实，丁螺环酮联合rTMS干预，rTMS能作用于特定大脑皮层区域，改善脑部血流状况，进而改善脑部组织代谢[13]，能调节大脑多种生化递质、酶的代谢及递质受体结合力等，如多巴胺、多巴胺受体等[14]。

现阶段临床部分研究表明，当rTMS处于20 Hz模式，能有效改善精神分裂症症状，主要是由于当rTMS频率越高，大脑处于高度兴奋/抑制性递质水平，可直接调氨基丁酸类神经元相关运动中枢兴奋性[15]。本研究结果显示，观察B组总有效率为100%，均高于观察A组和对照组的87.88%、37.50%（P<0.05），提示对临床难治性精神分裂症患者予以20 Hz频率时，患者治疗效果最佳。随着现阶段临床对精神分裂症患者予以rTMS治疗研究样本数量逐渐扩大，造成研究不一致主要因素与rTMS治疗模式、时间、部位及强度相关。张程程等[16]研究表明，rTMS治疗难治性精神分裂症患者位于20 Hz治疗模式，维持3周治疗为最佳参数治疗。因此本文将上述参数治疗维持4周，得出结果证实，相比较单纯口服丁螺环酮及10 Hz rTMS治疗，临床治疗效果显著，患者症状得到明显改善。杨媛等[17]研究表明，对临床40例患者予以rTMS治疗2周后，患者整体焦虑症状得到明显改善。

本研究结果显示，治疗后，观察B组SAS、SDS评分均低于观察A组、对照组（P<0.05）。负性心理人群会以愤怒、忧虑、郁闷、恐惧为临床特征表现，相比较正常人群，精神分裂症人群在负性情绪刺激中搜索中性刺激反应时更长，证实精神分裂症患者对负性情绪干扰刺激，可注意解除困难，存在负性注意偏向。现阶段临床多数研究取得一定共识，认为精神分裂症人群存在负性认知偏向，并且上述患者对负性事件过度注意及保持，并难以解除。刘晨亮等[18]研究发现，抑郁症患者治疗前对负性具有显著偏向，且负性注意偏向为抑郁症患者认知特质之一。上述研究与本研究一致，表明精神分裂症患者存在负性情绪干扰刺激，注意解除困难，存在负性注意偏向，通过抗抑郁药物干预，能改善精神分裂症患者负性注意偏向。分析原因与rTMS治疗改善脑部功能区相关，能调节神经递质，促进脑源性神经营养因子的表达等因素相关。rTMS促进刺激部位白质修复生长，提高脑白质病变N-乙酰基天门冬氨酸水平，N-乙酰基天门冬氨酸为脑组织损伤、认知功能损害重要标志物。因此，通过rTMS治疗能有效改善精神分裂症患者负性认知偏向，与上述机制相关，进一步证实，通过rTMS治疗能在改善患者不良情绪基础上提高临床治疗效果。对临床精神分裂症患者来说，认知功能损害同样为引起精神残疾重要因素，并受到临床学者重视。精神分离症患者言语、视觉记忆、注意力等认知功能维度上存在广泛损害，不仅仅只存在于发病前、发病时，同样表现在症状缓解阶段。有关rTMS早期研究表明，rTMS治疗能重塑脑部神经，对认知功能产生特定作用。部分研究证实，予以rTMS治疗能改善精神疾病患者认知功能[19]。本研究结果显示，治疗后，观察B组认知功能评分均高于观察A组、对照组（P<0.05）。上述研究进一步证实，对临床难治性精神分裂症患者予以rTMS治疗，可改善患者整体认知状况，提高临床治疗效果。

综上所述，20 Hz rTMS模式联合丁螺环酮能有效改善难治性精神分裂症患者症负性心理情绪及认知功能，效果较好，但对后续每个序列刺激时间、间隔时间、总刺激强度仍需进一步研究探索，且本研究时间较短、样本量小，未做远期随访，对远期疗效仍需进一步深入研究。

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（收稿日期：2019-01-21） （本文编辑：董悦）