CEA和CYFRA21-1双倍界值在肺癌诊断中的应用价值

何焕松　石红　邵红　黎梦婷　杨彦辉

【摘要】 目的：評价血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）和细胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）对肺部肿瘤良恶性鉴别诊断的价值。方法：回顾性分析四川省内江市第一人民医院胸外科收治的263例肺部病变患者临床资料，对照病理结果分别计算CEA、CYFRA21-1在标准界值（CEA≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）及双倍界值（CEA≥10.0 ng/mL、CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）下灵敏度、特异度、阳性预测值。结果：肺良性病变组中，在双倍界值下CEA和CYFRA21-1假阳性例数及假阳性率呈降低趋势。以CEA>5.0 ng/mL及CYFRA21-1>3.3 ng/mL单独作为肺癌的诊断界值，计算灵敏度、特异度、阳性预测值分别为47.4%、70.4%、81.2%，31.7%、67.2%、76.6%;以CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL共同作为诊断条件，灵敏度、特异度、阳性预测值为16.4%、91.9%、83.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL单独作为肺癌的诊断界值，分别计算两者灵敏度、特异度、阳性预测值为27.1%、94.3%、92.8%，15.6%、97.1%、93.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL共同作为诊断条件，灵敏度、特异度、阳性预测值为4.6%、100%、100%。结论：CEA和CYFRA21-1联合检测可以提高肺癌诊断效能，双倍界值可以提高CEA和CYFRA21-1对肺癌良恶性鉴别诊断能力，有助于弥补CT特异性低等不足。

【关键词】 肺癌; 阳性预测值; 血清癌胚抗原; 细胞角蛋白19片段

【Abstract】 Objective：To evaluate the differential value of carcino-embryonic antigen（CEA）and cytokeroatin-19-fragment（CYFRA21-1）in the diagnosis of lung cancer.Method：The clinical data of 263 pulmonary disease in Department of Thoracic Surgery of the First Peoples Hospital of Neijiang City were retrospectively analyzed.The sensitivity，specificity，positive predictive value were calculated under normal threshold value（CEA≥5.0 ng/mL，CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）and double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL，CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）.Result：The number of false positive and false positive rates of CEA and CYFRA21-1 were decreased in the lung benign lesion group.When the normal threshold value was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，the sensitivity，specificity and positive predictive value of CEA and CYFRA21-1 were 47.4%，70.4%，81.2%，31.7%，67.2%，and 76.6%.The sensitivity，specificity and positive predictive value were 16.4%，91.9% and 83.8% when act diagnostic criteria as CEA（>5.0 ng/mL）and CYFRA21-1（> 3.3 ng/mL）.While the double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL or CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，they were 27.1%，94.3%，92.8%;15.6%，97.1%，93.8%.When the double boundary value（CEA≥10.0 ng/mL and CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）was acted as the diagnostic criterion for lung cancer，the sensitivity，specificity and positive predictive value of CEA and CYFRA21-1 were 4.6%，100%，100%。Conclusion：Combined detection of CEA and CYFRA21-1 can improve the diagnostic efficacy of lung cancer through using double boundary value，which may help to make up the lack of CT specificity.

【Key words】 Lung cancer; Positive predictive value; CEA; CYFRA21-1

First-authors address：The First Peoples Hospital of Neijiang Affiliated to Chongqing Medical University，Neijiang 641000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.12.004

肺癌的发病率在各大肿瘤中居于首位，肺癌的早期诊断及鉴别诊断对治疗、预后影响重大。目前胸部CT依据其高分辨率及灵敏度特征已经成为早期筛查肺癌的重要手段，然而胸部CT在肺癌检测中的特异性却表现不尽人意[1-3]。肿瘤标志物以其高特异度、经济实用性等特点在肺癌的诊断、治疗、预后中应用广泛，文献[4]报道，血清癌胚抗原（Carcino-embryonic antigen，CEA）和细胞角蛋白19片段（Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）对肺癌的诊断价值高于其他肿瘤标志物。但是，在一些肺部良性病变中，CEA和CYFRA21-1也会出现高于标准界值的情况。与此同时，由于肿瘤标志物灵敏度较低，其标准临界值的设定常较低，这样是为了在健康人群中通过早期筛查，从而发挥其最大诊断价值。然而在胸部CT高度怀疑肺癌时，肿瘤标志物标准临界值往往不能给临床医生提供可靠的线索。本研究回顾性研究了病理诊断已经明确证实的肺癌及肺部良性病变患者的CEA及CYFRA21-1水平，对比分析其在标准及双倍界值下的灵敏度、特异度、阳性预测值等，旨在找出能显著提高肿瘤标志物特异性及有助于弥补胸部CT特异性较低的最佳临界值。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2014年1月-2016年12月四川省内江市第一人民医院胸外科已明确病理诊断的263例肺部病变患者的临床资料。纳入标准：胸部CT提示肺部结节或肺部占位;有病理学依据;术前未行化疗或放疗等抗肿瘤治疗。排除标准：检查治疗不完善。其中肺癌192例，包括腺癌115例，鳞癌53例，小细胞肺癌18例，黏液表皮样癌4例，肺泡细胞癌2例。肺部良性病变71例，结核34例，炎性假瘤37例。该研究已经伦理学委员会批准。

1.2 方法 回顾性分析四川省内江市第一人民医院胸外科收治的263例肺部病变患者临床资料。依据实验室标准CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL作为肺癌检测标准界值。对照病理结果分别计算CEA、CYFRA21-1在标准界值（CEA≥5.0 ng/mL、CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）及双倍界值（CEA≥10.0 ng/mL、CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）下灵敏度、特异性、阳性预测值。

1.3 统计学处理 采用SPSS 19.0软件对所得数据进行统计分析，正态分布计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;偏态分布计量资料用中位数（四分位数）表示，组间比较采用非参数秩和检验，两组间比较采用Mann-Whiney U检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。灵敏度、特异度、阳性预测值计算公式严格按照临床流行病学计算。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 263例肺部病变患者中，男194例，平均年龄（57.8±10.5）岁;女69例，平均年龄（54.6±11.0）岁;有吸烟史132例，无吸烟史131例。263例患者依据病变性质分为肺癌组（n=192）和肺良性病变组（n=71），两组一般资料见表1。

2.2 肺癌及肺部良性病变中CEA及CYFRA21-1水平 在标准界值时，肺癌组中CEA及CYFRA21-1阳性例数分别为91例（47.4%）、59例（30.7%），肺良性病变组中阳性例数分别为21例（29.6%）、18例（25.4%）。在双倍界值时，肺癌组中CEA及CYFRA21-1阳性例数分别为52例（27.1%）、30例（15.6%），肺良性病变组中阳性例数分别为4例（5.6%）、2例（2.8%）。肺癌组CEA平均水平为2.78（1.63，6.93）ng/mL，肺良性病变组为1.86（1.20，3.41）ng/mL，肺癌组CEA水平显著高于肺良性病变组（P=0.012）。肺癌组CYFRA21-1平均水平1.65（0.69，4.19）ng/mL，肺良性病变组为1.02 ng/mL（0.50，3.25），肺癌组CYFRA21-1平均水平显著高于肺良性病变组（P=0.020）。见图1。

2.3 肺癌不同分期患者CEA和CYFRA21-1水平比较 在标准界值（CEA≥5.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL）时，肺癌Ⅰ～Ⅱ期中CEA与CYFRA21-1阳性例数分别为41例（41.0%）、18例（19.6%），肺癌Ⅲ～Ⅳ期中CEA与CYFRA21-1阳性例数分别为50例（50.0%）、41例（56.9%）。在双倍界值（CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL）时，肺癌Ⅰ～Ⅱ期中CEA与CYFRA21-1阳性例数分别为18例（18.0%）、8例（11.3%），肺癌Ⅲ～Ⅳ期中CEA与CYFRA21-1阳性例数分别为34例（34.0%）、22例（31.0%）。肺癌Ⅰ～Ⅱ期CEA平均水平为2.49（1.57，4.74）g/mL，Ⅲ～Ⅳ期为3.53（1.83，12.73）g/mL，Ⅲ～Ⅳ期CEA水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期（P=0.013）。肺癌Ⅰ～Ⅱ期CYFRA21-1平均水平为0.91（0.51，2.20）ng/mL，Ⅲ～Ⅳ期为2.64（1.10，5.5）ng/mL，Ⅲ～Ⅳ期CYFRA21-1水平显著高于Ⅰ～Ⅱ期（P=0.180）。见图2。

2.4 CEA及CYFRA21-1在正标准界值及双倍界值下灵敏度、特异度、阳性预测值比较 在标准界值CEA≥5.0 ng/mL时，诊断肺癌的灵敏度、特异度、阳性预测值分别为47.4%、70.4%、81.2%;在标准界值CYFRA21-1≥3.3 ng/mL时，灵敏度、特异度、阳性预测值分别为31.7%、67.2%、76.6%;以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥3.3 ng/mL共同作为诊断条件，诊断肺癌的灵敏度、特异度、阳性预测值分别为16.4%、91.9%、83.8%。在双倍界值下CEA≥10.0 ng/mL为诊断条件，其灵敏度、特异度、阳性预测值为27.1%、94.3%、92.8%，CYFRA21-1在双倍界值下为15.6%、97.1%、93.8%。以CEA≥10.0 ng/mL及CYFRA21-1≥6.6 ng/mL共同作为诊断条件，诊断肺癌的灵敏度、特异度、阳性预测值为4.6%、100%、100%。見表2。

3 讨论

肺癌是我国发病率和病死率最高的恶性肿瘤，并且大多数患者在初诊时已失去手术切除的机会或者不能耐受手术[5]。因此，肺癌的早期鉴别诊断对治疗及预后有着重要意义。文献[6-7]报道，CEA和CYFRA21-1在众多血清肿瘤标志物中对肺癌具有较高的诊断价值，王文涛等[8]对500例肺癌患者研究发现，CEA及CYFRA21-1对肺癌的诊断价值在四种肿瘤标志物中最高。然而对于很多肺部良性疾病如肺部炎症、肺部阻塞性疾病等，CEA和CYFRA21-1也会出现大于标准界值的情形。因此，有学者认为CEA与CYFRA21-1在肺癌的良恶性的鉴别诊断中仍缺乏特异性[9-10]。本研究通过回顾性分析肺癌及肺良性病变CEA和CYFRA21-1表达水平，发现在肺良性病变组中，CEA及CYFRA21-1在标准界值下会有假阳性的发生，将CEA和CYFRA21-1设定为双倍界值时，肺良性病變组中假阳性例数降低，CEA和CYFRA21-1假阳性率可以降低至6.0%以下。由此可知，在CEA和CYFRA21-1双倍界值下，肺良性病变组中，假阳性例数有所降低。因此，当肿瘤标志物微高于标准界值时（但低于其双倍界值时），CEA和CYFRA21-1在鉴别肺癌良恶性诊断中的可靠性仍值得探究，为避免假阳性的发生，临床医生需要关注更多其他检查资料。与此同时，肺癌组分期研究中还发现，在肺癌Ⅰ～Ⅱ期中，CEA和CYFRA21-1平均水平均明显低于Ⅲ～Ⅳ期（P<0.05）。由此可知，肺癌分期越高，CEA和CYFRA21-1平均水平越高，与文献[11]报道结果类似。

影像学检查对肺癌早期诊断中意义重大，文献[12]报道，CT等影像学检查在诊断恶性孤立性肺结节灵敏性可以达到90%～100%，特异性仅为50%～90%。孙晓伟等[13]对53例肺部病变患者研究显示，PET/CT诊断肺癌的敏感性为100%，特异性仅为53.1%。血清肿瘤标志物的灵敏性常常低于CT等影像学检查，但是在特异性方面，血清肿瘤标志物表现优于CT等影像学检查。本研究发现在CEA和CYFRA21-1同时满足阳性条件时，其高特异性及高阳性预测值可能有助于肺癌的良恶性鉴别诊断。

Patz等[14]对100例肺癌患者研究中发现，四种肿瘤标志物联合检测可以提高诊断肺癌的灵敏度及准确率，但是特异性方面联合组较单独肿瘤标志物却有所降低。本研究结果显示，当CEA和CYFRA21-1串联应用时，其特异度要高于单独应用CEA和CYFRA21-1，然而灵敏度有所降低。阳性预测值是指筛检试验检出的全部阳性例数中，即真正“患病”的例数，其可以反映某项检查项目在诊断过程中提示患病的可能性，然而将阳性预测值作为肺癌筛查指标在临床应用并不广泛，且文献[15-18]将肿瘤标志物的阳性预测值作为肺癌筛查手段更为罕见。本研究将肿瘤标志物的阳性预测值作为筛查肺癌的手段，其临床意义表现较为重大，在标准界值CEA和CYFRA21-1共同作为诊断条件时，其阳性预测值可达到83.8%，在双倍界值下即CEA和CYFRA21-1共同作为诊断条件，阳性预测可达到100%，由此可知，将CEA和CYFRA21-1双倍界值阳性同时作为诊断条件时，肺癌的可能性最大，CEA和CYFRA21-1在双倍界值下较标准界值可以提高诊断肺癌的阳性预测值。且两者共同满足阳性条件时可能为肺癌的良恶性鉴别诊断提供一条新的诊断手段，尤其是当临床上遇到CT等影像学检查提示半实性或磨玻璃样肺部结节并且性质不明确时，可以观察CEA和CYFRA21-1双倍界值下的检查结果，以免漏诊及误诊[19-20]。

综上所述，CEA和CYFRA21-1以双倍界值共同作为肺癌的诊断条件时可以提高其对肺癌良恶性鉴别诊断的价值，这可能有助于弥补CT等影像学检查特异性低等不足。

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（收稿日期：2018-11-07） （本文編辑：程旭然）