卡介菌多糖核酸联合常规疗法治疗成人支气管哮喘疗效的Meta分析

梅怡晗，王思琦，丁尹，陈朝东，白玮玲，张鸿

(1首都医科大学，北京100054；2首都医科大学附属北京朝阳医院)

支气管哮喘是一种以慢性气道炎症和气道高反应性为特征的异质性疾病，其中Th1/Th2型细胞免疫调节因子比例失衡与气道炎症反应发生密切相关。目前，针对Th1/Th2型细胞免疫调节中IL-5的免疫治疗已开始用于临床，并取得了较好疗效[1,2]。卡介菌多糖核酸(BCG-PSN)由卡介菌经热酚法提取多糖核酸制成，其主要生物学作用是调节机体细胞免疫和体液免疫，纠正Th1/Th2型细胞免疫调节因子比例失衡[3,4]，因此BCG-PSN常作为支气管哮喘患者的免疫调节治疗。为进一步明确BCG-PSN在哮喘治疗中的作用，我们通过检索大量已有的相关文献对使用BCG-PSN联合常规疗法治疗成人支气管哮喘的疗效进行Meta分析。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 文献入选标准 ①前瞻性随机对照试验，观察组用BCG-PSN联合常规疗法治疗，对照组使用常规疗法治疗，样本量大小、匹配方式不限，有明确的诊断标准和疗效判断标准；②文献中数据完整，统计方法恰当，且有可利用的评价指标；③观察组与对照组均为年龄>15岁的支气管哮喘患者，支气管哮喘诊断符合全球哮喘防治创议(GINA)、中华医学会呼吸病学分会或其他哮喘诊疗指南制定的支气管哮喘诊断标准；④常规疗法包括现行指南推荐的所有有效哮喘治疗方法，糖皮质激素如倍氯米松、布地奈德等，β2受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、沙美特罗等，白三稀调节剂如孟鲁司特、扎鲁司特等，抗胆碱药如异丙托溴铵、噻托溴铵等。氨茶碱虽然在2018年GINA哮喘防治指南中并不推荐，但考虑到中国国情，仍将其纳入常规疗法之一。⑤药物的生产厂家、剂量和用法均不予限制；⑥随访期限≥1周。

1.2 文献排除标准 ①重复或多重发表文献；②联系作者后仍无法获取全文的文献；③使用BCG-PSN的方式为穴位注射；④未设常规治疗对照组。

1.3 文献检索策略 检索PubMed、Embase、Cochrane Library和中国知网、万方数据库，检索从建库开始至2018年10月的所有相关临床随机对照研究。中文检索词为：哮喘、卡介苗多糖核酸、卡介菌多糖核酸、斯奇康、随机对照试验。英文检索词为：asthma、BCG及randomized controlled trial。

1.4 资料提取和文献质量评价 ①资料提取：由 2位研究者独立进行文献质量评价并严格按照设计好的表格提取资料；对缺失数据或仅有摘要而无全文的文章通过E-mail联系通讯作者获取；如遇分歧，通过讨论协商解决。②纳入研究的偏倚风险：由2位研究者按照Cohrane手册5.2.0针对随机对照试验的偏倚风险进行评估，主要包括选择偏倚(随机序列的产生及分配隐藏)、实施偏倚(对研究者和受试者施盲)、测量评价(研究结局盲法评价)、随访偏倚(结果数据的完整性)、报告偏倚等。

1.5 主要观察指标 ①主要疗效指标：控制无效率(含疗效评判指标中的“好转”和“无效”)； ②次要疗效指标：呼吸流量峰值(PEF)、PEF占正常预计值的百分比(PEF%)、血清总IgE、白细胞介素-4(IL-4)。

1.6 统计学方法 使用Revman5.3软件对数据进行统计分析，检验水平设为α=0.05。计数资料计算相对危险度(RR)及其95%可信区间(95%CI)。计量资料当各研究对同一结局指标采用测量方法及单位完全相同时，计算均数差及其95%CI；当各研究对同一结局指标采用的测量方法及单位不完全相同时，计算标准均数差及其95%CI。若合并的研究间无异质性(I2<50%)，选择固定效应模型；如有异质性(I2>50%)则选择随机效应模型。若临床研究提供的数据不能进行Meta分析，则进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果 最初检索出相关文献374篇，剔除重复文献后为189篇，通过阅读文题和摘要后排除150篇，再仔细阅读全文后最终纳入16篇文献[5～20]，共计1 186例患者。

2.2 文献质量评价 纳入的16个研究均为随机对照试验。就随机序列生成而言(选择偏倚)，2项为低风险，4项为高风险，其余风险不清；就对结果评价是否运用盲法而言(检出偏倚)，12项为低风险，4项为高风险；就不完全结果数据(失访偏倚)和选择性报告(报告偏倚)而言，15项低风险，1项高风险；就分配隐藏(选择偏倚)和对受试者和研究人员运用盲法(实施偏倚)而言，4项低风险，5项高风险和9项风险不清。

2.3 观察组和对照组控制无效率比较 12项研究均描述了控制无效率(图1)，异质性检验I2=21%，P=0.23，各研究无明显异质性，采用固定效应模型检验，差异有统计学意义(Z=8.42,P<0.01)，提示BCG-PSN联合常规疗法治疗的控制无效率较对照组降低。敏感性分析，去除权重最高的文献[11]，I2=19%，P=0.26，各研究无明显异质性，采用固定效应模型检验，差异有统计学意义(P<0.01)，说明结果稳定；去除权重最低的文献[9]，I2=21%，P=0.24，各研究无明显异质性，采用固定效应模型检验，差异有统计学意义(P<0.01)，说明结果稳定。采用漏斗图检测发表偏倚(图2)，因漏斗图各点分布对称性尚可，提示本研究所纳入的文献潜在发表偏倚度较小，文献纳入合理，结论较可靠。

图1 BCG-PSN联合常规疗法治疗对控制无效率的Meta分析

图2 发表偏倚漏斗图

2.4 观察组和对照组PEF、PEF%比较 3项研究均描述了PEF，异质性检验I2=80%，P=0.007，各研究存在异质性，采用随机效应模型检验，差异有统计学意义(Z=6.03,P<0.01)，提示用BCG-PSN联合常规疗法治疗后PEF高于对照组。2项研究描述了PEF%，异质性检验I2=0%，P=0.81，各研究无明显异质性，采用固定效应模型检验，差异有统计学意义(Z=6.05,P<0.01)，提示用BCG-PSN联合常规疗法治疗后PEF%大于对照组。将两者进行效应量合并，异质性检验I2=61%，P=0.04，各研究存在异质性，采用随机效应模型检验，差异有统计学意义(P<0.01)，说明结果稳定。

2.5 观察组和对照组血清总IgE比较 3项研究描述了控制血清总IgE量，异质性检验I2=83%，P=0.003，各研究存在异质性，采用随机效应模型检验，差异无统计学意义(Z=0.80,P=0.44)，提示BCG-PSN联合常规疗法治疗后血清总IgE与对照组比较无差异。

2.6 观察组和对照组血清IL-4比较 2项研究描述了IL-4，异质性检验I2=35%，P=0.22，各研究无明显异质性，采用固定效应模型检验，差异有统计学意义(Z=7.25,P<0.01)，提示用BCG-PSN联合常规疗法治疗后IL-4低于对照组。

3 讨论

近年来哮喘患病率有不断升高趋势[22]，且部分患者不能达到良好的控制目标。目前普遍认为免疫调节失衡，特别是辅助T细胞亚群Th1/Th2细胞因子失衡是哮喘的重要发病机制之一,针对哮喘发病机制的免疫治疗已引起学者们的普遍关注。von Mutius等[23]流行病学调查发现，美国等地区哮喘患病率与结核分枝杆菌的感染率呈明显负相关，而Shirakawa等[24]研究表明，BCG的接种能促进机体Th1细胞的免疫应答。BCG-PSN作为其延伸的免疫调节剂，可能成为治疗哮喘的有效途径之一。

随着人们对哮喘发生机制的了解加深，哮喘的控制情况有了较大改善。但大规模调查结果显示，2015～2016年我国城区哮喘总体控制率仅为28.5%[25]，提示目前我国哮喘总体控制水平尚不理想。本次研究中共有12项随机对照试验讨论了哮喘控制情况,结果显示与常规治疗组相比，BCG-PSN组控制无效率减少了26%，各项研究之间异质性较小，结果具有统计学意义，表明联合使用BCG-PSN能有效降低哮喘控制无效率。

本研究常规治疗组和BCG-PSN组PEF有统计学差异，显示联合BCG-PSN治疗后支气管哮喘患者肺功能较好、气流受限程度较低。虽然只有两项随机对照试验讨论了PEF%，但其结果亦具有统计学意义，与PEF研究结果一致，提示联合BCG-PSN能有效提高患者肺功能。

既往研究表明，与健康人相比哮喘患者外周血IL-4水平在发作期增高[26]。IL-4受体抑制剂能通过抑制IL-4/STAT6通路减轻支气管哮喘的气道炎症反应[27]，提示IL-4在哮喘的发病和治疗中有重要作用。本研究结果显示，BCG-PSN联合常规治疗能降低外周血IL-4，从而抑制气道炎症反应。值得注意的是，虽然汤葳等[28]在支气管哮喘患者外周血单个核细胞体外培养研究显示卡介苗脂多糖酸可通过抑制IFN-γ抑制哮喘患者产生IgE,但本研究常规治疗组和BCG-PSN组的血清总IgE并无差异，可能与本研究纳入治疗样本过小或疗程较短有关。

BCG-PSN治疗变应性疾病的效果已得到临床认可,与常规治疗相比联合应用BCG-PSN能更好地控制哮喘。但需要指出的是，本研究具有一定的局限性，主要体现在：①缺少国外的随机对照试验；②纳入的随机对照试验设计欠严谨，其随机化方法、分配隐藏、盲法的实施以及失访情况未见详细记载；③多数研究样本量较小；④缺乏阴性结果。以上均增加了研究间的异质性，研究结果应谨慎看待，因此联合应用BCG-PSN控制哮喘的疗效仍需进一步研究。