高危HPV持续感染与宫颈病变级别的关系及治疗前后的清除状况研究

赵欣

【摘要】 目的：探究高危人乳头瘤病毒（H-HPV）持续感染与宫颈病变级别的关系及治疗前后的清除状况。方法：选取本院门诊因宫颈炎就诊并经检测的13种高危型HPV-DNA（H-HPV-DNA）阳性患者102例。随访并统计未经临床干预下HPV在距首次阳性6、12、18及24个月的清除率、病毒负荷量、液基薄层细胞学技术（TCT）检查结果，根据宫颈病变决定是否临床治疗，随访资料进行回顾性分析。结果：随访24个月，与首次HPV检测结果比较，102例中有12例HPV转阴性（6个月转阴性2例，12个月转阴性2例，18个月转阴性8例），HPV负荷量下降19例，无明显上升59例，在临床未干预情况下有90例TCT均阴性，12例是同一患者治疗前后，随访至12个月时6例HPV负荷呈上升趋势，TCT及病理结果均呈阳性。其中HPV负荷上升明显患者中行宫颈微波6例，H-HPV在术后3个月就下降明显、TCT阴性，术后12个月HPV、TCT均为阴性;6例曾宫颈上皮瘤样病变（CIN）Ⅰ级的患者未经治疗在18个月后才随访到第2次，TCT阳性、活检病理为CINⅡ级1例和CINⅠ级5例、HPV病毒负荷量上升，行宫颈电环切（LEEP）术，术后3个月HPV下降明显、TCT陰性，术后6个月5例HPV阴性、TCT阴性。结论：H-HPV持续阳性患者应定期随访，随访应TCT联合HPV，HPV感染后自身有一定的清除率，HPV阳性患者CIN应行临床干预。

【关键词】 人乳头瘤病毒; 宫颈上皮瘤样病变; 清除率

【Abstract】 Objective：To explore the relationship between persistent infection of high-risk human papillomavirus（H-HPV）and the grade of cervical lesions and the clearance status before and after treatment.Method：A total of 102 patients with 13 high-risk HPV-DNA（H-HPV-DNA）positive because of cervicitis from our hospital were selected.Follow-up and statistics of HPV clearance rate，viral load，liquid-based thin-layer cytology（TCT）test results at 6，12，18 and 24 months after the first positive reaction without clinical intervention，and determine whether clinical treatment was based on cervical lesions，the follow-up data were analyzed retrospectively.Result：Follow-up 24 months，compared with the first HPV test results，among 102 cases，12 cases turned negative for HPV（2 cases turned negative in 6 months，2 cases turned negative in 12 months，8 cases turned negative in 18 months），19 cases decreased HPV load，59 cases did not increase significantly，90 cases were TCT negative in the absence of clinical intervention，12 cases were the same patients before and after treatment，the HPV load of 6 cases showed an upward trend after 12 months of follow-up，and the TCT and pathological results were positive.Among the patients with significant increase in HPV load，cervical microwave was performed in 6 cases，H-HPV decreased significantly 3 months after operation and TCT was negative，HPV and TCT were negative 12 months after operation.6 patients with cervical intraepithelial neoplasia（CIN）Ⅰ were followed up for the second time after 18 months without treatment，TCT was positive，biopsy pathology was CIN Ⅱ in 1 case and CIN Ⅰ in 5 cases，and the load of HPV increased，the patients underwent LEEP，HPV decreased significantly and TCT was negative in 3 months after operation，5 patients were HPV negative and TCT negative in 6 months after operation.Conclusion：Patients with persistent positive H-HPV should be followed up regularly，TCT combined with HPV should be used in the follow-up，after HPV infection，there is a certain clearance rate of HPV itself，CIN of HPV-positive patients should be given clinical intervention.

【Key words】 Human papillomavirus; Cervical intraepithelial neoplasia; Clearance rate

First-authors address：Shenyang Maternal and Infant Hospital，Shenyang 110013，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.021

宫颈癌已成为威胁女性健康的最常见恶性肿瘤之一[1-2]。人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌的高危因素，HPV在人群中普遍存在，大部分免疫系统正常的人感染HPV后，一般可以自行清除病毒并不会发病，但是持续的高危HPV（H-HPV）感染是引起宫颈上皮内瘤变（CIN）的必要条件，发生CIN的风险会增加250倍[3]，关于HPV感染后是否能自身清除及清除率与宮颈病变级别的相关性，同一个患者HPV清除率与治疗的关系的研究较少[4-5]，本研究探讨H-HPV持续感染后未经临床处理的情况下HPV的清除状况及经宫颈微波或LEEP刀术后HPV消退规律，评价HPV持续感染后临床密切随访的必要性，同时避免过度治疗，给患者带来不必要的痛苦和费用。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年1月-2016年1月本院门诊因宫颈炎就诊并经检测的13种高危型

HPV-DNA（H-HPV-DNA）阳性患者102例为研究对象。纳入标准：研究对象均为女性，年龄18～57岁，均有性生活史，同时经检测均有HPV感染，患者均对本研究知情同意并经本院伦理委员会批准开展研究。排除标准：排除盆腔放射治疗和急性炎症史者，不能配合或不同意参与完成本研究患者。

1.2 方法

1.2.1 检测方法 采集标本前3 d内不使用阴道内药物或进行阴道冲洗;标本采集在非月经期进行。采样时用专用宫颈脱落细胞采样毛刷紧贴宫颈内黏膜，顺时针旋转3～5周，以取得宫颈脱落细胞，取出毛刷并将其放入各自备有细胞保存液的样品管中，在样品管上标注患者姓名和取样日期并保存，保存条件为样品在28 ℃保存不应超过24 h，-20 ℃保存不超过30 d，避免反复冻融样本。

1.2.2 研究方法 入选对象在距第1次检测HPV阳性后的6、12、18和24个月监测HPV的同时行TCT检查，同时根据TCT结果，如两者阳性则行阴道镜下活检病理检查。对所有资料回顾性分析，分析HPV状态、TCT及病理活检的结果。

1.3 判定标准

1.3.1 H-HPV阳性标准 HPV-DNA检测根据Digene公司提供的检测HPV-DNA第二代基因杂交捕获法（HC-2），按操作规定，对所有标本进行

13种高危型肿瘤相关HPV-DNA（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59，68）檢测，大于1 ng/L为HPV阳性。

1.3.2 TCT阳性标准 TCT采用2001年国际癌症协会的伯塞斯系统宫颈细胞学分类（TBS）诊断标准：正常范围内、对诊断无决定意义的非典型鳞状上皮细胞（ASCUS）;不典型鳞状上皮细胞不除外高度病变、低度鳞状上皮内病变（LSIL）、高度鳞状上皮内病变（HSIL）、鳞状细胞癌、不典型腺细胞和腺癌。液基薄层细胞涂片TBS分级报告正常作为筛查阴性，ASCUS以上作为筛查阳性。

1.3.3 阴道镜检查诊断标准 阴道镜下定位进行病理组织学检查诊断，根据2002年宫颈病理和阴道镜国际联盟第11届会议统一的标准和分类，经醋酸实验后在可疑部位取活检行病理组织学检测或宫颈管搔刮，诊断标准为：根据病变程度分为慢性宫颈炎;见挖空细胞、角化不良细胞提示HPV感染;CINⅠ、Ⅱ、Ⅲ、癌（SCC），病理组织学诊断阳性为CINⅠ以上。

2 结果

随访24个月，与首次HPV检测结果相比较，102例中有12例HPV转阴性（6个月转阴性2例，12个月转阴性2例，18个月转阴性8例），HPV负荷量下降19例，无明显上升59例，在临床未干预情况下有90例TCT均阴性。见表1。12例是同一患者治疗前后，随访至12个月时6例HPV负荷呈上升趋势，宫颈TCT及宫颈活检病理结果均呈阳性。其中HPV负荷上升明显患者中行宫颈微波6例，H-HPV在术后3个月就下降明显、TCT阴性，术后12个月HPV、TCT均为阴性;6例曾CINⅠ级的患者未经治疗在18个月后才随访到第2次，TCT阳性、宫颈活检病理结果为CINⅡ级1例和CINⅠ级5例、HPV病毒负荷量上升，行宫颈电环切（LEEP）术，LEEP术后3个月HPV下降明显、TCT阴性，术后6个月5例HPV阴性、TCT阴性。

3 讨论

本研究结果显示，90例H-HPV持续感染者在随访24个月的过程中，有12例自我清除（转阴），59例HPV阳性病毒负荷无明显上升，19例HPV病毒负荷下降，结果说明，即使H-HPV持续感染，如果免疫状态正常情况下，可以随访则不需要临床干预，以避免过度治疗及检查。但随访过程中，H-HPV上升明显与病变级别上升有一定的相关性，宫颈微波及LEEP手术后H-HPV清除率较高。同时结果也显示，宫颈CINⅠ、HPV持续阳性且病毒负荷上升明显，宫颈病变级别也有上升趋势，表明HPV持续阳性与CIN有一定的相关性。有研究认为，只有持续性H-HPV感染才导致宫颈癌发生，这促使高危HPV的检测广泛应用于临床工作中[6-7]。医学研究杂志报道，从HPV导致CIN Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级到浸润癌一般需8～10年，HPV阳性只说明是一种感染，而不是一种疾病，更不能说必定发生宫颈癌，发生宫颈癌的机会为2%[8-9]。国内目前在经济较发达的城市陆续已经开展H-HPV监测用于宫颈癌筛查，并把H-HPV监测用于临床[10-11]。对于H-HPV监测阳性结果的临床干预存在以下误区：对HPV阳性患者进行阴道镜检查和不必要的过度治疗，特别是宫颈LEEP手术的滥做给患着带来身心健康的伤害。持续H-HPV感染是宫颈癌前病变的危险信号，对其如何消除、治疗干预后如何消退及清除受何因素影响，能否通过HPV的消长来预测宫颈病变的预后及疗效是目前值得关心的问题，研究证实HPV持续感染导致宫颈癌，在宫颈癌筛查中具有比TCT更有超前的临床意义[11-12]。近10年来，由于HPV感染者上升，CIN的发病率也有增加[13-14]。值得关注的是子宫颈癌年轻化趋势，年轻女性宫颈癌发病每年以2%～3%速度增长[15-16]，CIN约10年发展为原位癌，CIN发展为浸润癌可能需10～15年，并且CIN可能减轻或消失，也会持续存在[17-20]。

综上所述，宫颈癌是多种因素作用下缓慢发展的，HPV感染是CIN和宫颈癌的主要致病原因，因此H-HPV持续感染者应定期进行TCT结合HPV检测进行宫颈癌筛查，HPV感染后免疫功能正常的患者自身有一定的清除率，若随访中HPV持续感染且CIN级别上升应进行临床干预，以防止宫颈癌的发生，真正做到早发现早治疗，杜绝宫颈癌的发生。

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（收稿日期：2018-06-26） （本文编辑：董悦）