多回声T2*加权序列和核磁共振扩散加权成像对肝纤维化和肝硬化的量化对比初步实验

顾均玉　赵虹　张晶　林锦仕　林晓瑞　贝金玲

【摘要】 目的：比较多回声T2*加權序列与扩散加权成像（DWI）鉴别慢性肝病病患纤维化阶段的效力。方法：选取慢性肝病肝纤维化患者42例为试验组，24名健康成人志愿者为对照组。均进行MRI检查，比较肝纤维化各阶段的肝T2*值与ADC值，分析T2*值和ADC值对S1～4期纤维化分期的诊断效果，以及T2*值和ADC值在预测纤维化0期患者出现纤维化1期或更高阶段（≥S1），纤维化1期和以下患者出现2期或更高阶段（≥S2），纤维化2期或以下患者出现3期或更高阶段（≥S3）的效力。结果：每个纤维化阶段的T2*值和ADC值在2～4期均有明显的重叠，纤维化期和T2*及ADC值均呈显著正相关（r=0.389、0.665，P<0.001），T2*值和ADC值在不同纤维化阶段比较差异均有统计学意义（H=19.904、28.954，P<0.001）;ROC分析显示，T2*值和ADC值的AUC分别为0.814和0.762，比较差异有统计学意义（P<0.001），且与ADC值比较，T2*值在区分≥S1、≥S2、≥S3时的AUC值均有更好的表现（P<0.05），另外在识别≥S1期时，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特异性为0.988、100%和89.7%。结论：多回声呼吸控制T2*加权梯度回波序列对肝纤维化期的快速、无创和准确评估有重要意义，可以作为一种技术用于判定抗病毒治疗和监测慢性肝炎患者的治疗反应，并替代部分患者的肝活检。

【关键词】 慢性肝炎; 纤维化; 肝脏; 多回声T2*加权序列; 扩散加权成像

【Abstract】 Objective：To compare the effectiveness of multiple echo T2* weighted sequence and diffusion weighted imaging（DWI）in differentiating fibrosis stage in chronic liver disease.Method：A total of 42 patients with chronic liver disease and liver fibrosis were selected as experimental group and 24 healthy adult volunteers as control group.They all underwent MRI examinations.The value of hepatic T2* and ADC in different stages of hepatic fibrosis were compared，the diagnostic effect of T2* and ADC values on stage S1-4 fibrosis were analyzed，and the effectiveness of T2* and ADC values in predicting patients with fibrosis stage 0 had stage 1 or higher（≥S1），patients with fibrosis stage 1 and below had stage 2 or higher（≥S2），patients with fibrosis stage 2 or below have stage 3 or higher（≥S3）.Result：The value of T2* and ADC in each stage of fibrosis overlapped significantly in 2-4 stages，and there was a significant positive correlation between the value of T2* and ADC in fibrosis stage（r=0.389，0.665，P<0.001），the T2* and ADC values at different stages of fibrosis were compared，the differences were statistically significant（H=19.904，28.954，P<0.001）.ROC analysis showed that the AUC values of T2* and ADC were 0.814 and 0.762 respectively，the difference was statistically significant（P<0.001），compared with ADC value，T2* value has better performance in AUC value when distinguishing between ≥S1，≥S2，≥S3（P<0.05），in addition，the AUC，sensitivity and specificity of T2* and ADC values were 0.988，100% and 89.7% for stage ≥S1.Conclusion：Multi-echo breath-controlled T2* weighted gradient echo sequence is important for rapid，non-invasive and accurate assessment of hepatic fibrosis.It can be used as a technique to determine antiviral therapy and monitor the response of patients with chronic hepatitis，and to replace liver biopsy in some patients.

【Key words】 Chronic hepatitis; Fibrosis; Liver; Multiple echo T2* weighted sequence; Diffusion weighted imaging

First-authors address：Zhuhai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Zhuhai 519000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.04.004

慢性乙型肝炎和丙型肝炎病毒感染患者发生肝纤维化和肝硬化的风险较高，易导致终末期肝病和肝细胞癌。在慢性肝病患者中，准确测定纤维化阶段是评估治疗需要和反应的关键[1-2]。目前肝活检是肝硬化诊断和分类的黄金标准。然而在实践中，有限的取样位置、出血和感染的可能性是肝臟活检的主要缺点。因此，对肝硬化的误诊率会人为增加[3]。磁共振成像的优点是无创、无辐射、快速，此外磁共振的高空间分辨率也为软组织的结构提供更好的成像。肝纤维化会导致胶原蛋白、糖胺聚糖和蛋白聚糖的细胞外聚集，从而限制水分子的扩散，所以，扩散加权成像（DWI）可能对评估纤维化有所帮助。同时，肝纤维化的变化程度对肝脏的生物结构有明显的改变，这会反映在T2弛豫率上。对肝纤维化的临床前模型使用核磁共振成像可以验证这点[4-8]。据笔者所知，目前还未有研究用多回声T2加权序列MRI对慢性肝病患者的肝纤维化阶段程度做分析，鉴于此本文主要探讨使用量化的T2*值来评估慢性肝病患者肝纤维化阶段的潜力。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年12月-2015年12月本院收治的慢性肝病肝纤维化患者42例为试验组，另选取24名健康成人志愿者为对照组（S0期）。肝纤维化诊断标准：S0期，无纤维化;S1期，纤维化局限于门静脉分支;S2级，门静脉周的或门户隔离，但有完整的血管关系;S3期，纤维化结构扭曲，但无明显肝硬化;S4期，可能或明确的肝硬化。纳入标准：对照组肝酶水平正常、抗HBV抗体阴性、HBsAg阴性，没有相关的伴随疾病，如心脏、肺、肝病或肿瘤，未服用任何药物，每日饮酒量亦无超标也没有每天过量饮酒;试验组患者均已确诊，肝活检与MRI的间隔时间为3～10个月。排除标准：存在MRI禁忌证;在MRI中检测到呼吸运动伪影。研究组中40例经肝脏活检确诊，2例经手术结果或临床实验结果确诊，纤维化S1、S2、S3、S4期分别有20、11、6、5例（S4期患者的临床Child-Pugh评分均>10分，其中3例进行过肝活检），病理标本均经由一位经验丰富的组织病理学家采用Scheuer分类系统进行评分[9]。研究方案得到了机构审查委员会的批准，研究对象均在书面同意接受核磁共振检查。

1.2 检查方法 研究对象均行MRI检查，均使用同一台1.5-T8通道的MRI扫描仪（信号HDxGE）。

研究对象均以仰卧位进行检查，并经历了1次例行肝方案，包括以下的屏气序列：冠状T2加权使用FIESTA序列，脂肪饱和横向快速旋转回声T2加权序列，横向T1加权梯度回波同相及异象，横向脂肪饱3D T1加权梯度回波平扫和对比度增强采集（动脉、门户静脉、和平衡增强相）。所有DWI都使用带集成并行成像技术的自旋回波平面成像序列。参数：TR/TE=6 667/68.2 ms，带宽1 446 Hz/像素，矩阵128×130，截面厚度6 mm，差距2 mm，镜头视角42 cm，用于获得表观扩散系数值（ADC）的b值为600 s/mm2。于T2加权成像中，在对比注射前演绎了轴向梯度回波屏息多回声T2*序列，参数如下：TR/TE=150/2.2、5.8、9.5、13.1、16.7、20.3、24、27.6 ms，翻转角度20°，切片厚度6 mm，间隙2 mm，矩阵160×160，视野420×420 mm，获得的信号数为1，带宽31 Hz/像素，采集时间13 s。读者无法看见研究对象的临床和组织病理学结果。商用成像软件（4.4 ADW）通过计算信号强度的平均值来计算在T2*和ADC图上的T2*值和ADC值。在对传统MR图像进行评价的基础上，将4个感兴趣的区域（ROIs）放置于肝实质右叶的中肝（中门静脉水平）T2*和ADC图上，以测量每个切片肝段的信号强度。ROIs测量覆盖149～151 mm2。每个患者的4个ROIs的T2*值和ADC值均为平均值。每个患者的T2*值和ADC值的均数和标准差均被记下并被用来做统计分析。由于邻近肺的空气易受磁敏感性伪影的影响，离肝缘更近的轴向切片被排除在外，以避免肝脏内的胆管和大血管运动伪像，包括心脏和主动脉的脉动运动伪差以及肝的中央血管区域。

1.3 观察指标 比较肝纤维化各阶段的肝T2*值与ADC值，分析T2*值和ADC值对S1～4期纤维化分期的诊断效果，分析T2*值和ADC值在预测纤维化0期患者出现纤维化1期或更高阶段（≥S1），纤维化1期和以下患者出现2期或更高阶段（≥S2），纤维化2期或以下患者出现3期或更高阶段（≥S3）的效力。

1.4 统计学处理 使用SPSS 19.0软件（MedCalc Softwar）对所得数据进行分布和偏态检查，T2*值和ADC值为非正态分布数据，故其相关性采用斯皮尔曼等级（Spearman）秩相关系数非参数法，T2*值和ADC值在不同纤维化阶段检测采用kruskal-Wallis H检验;构建接受者操作特性曲线（ROC），计算曲线下面积（AUC），在灵敏性和特异性的交切上选择最优截断值，用非参数检验对用来预测纤维化期的肝脏ADC值和T2*值的AUC进行等量对比，使用非参数Wilcoxon测试对ADC值和T2*值进行配对比较。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料比较 试验组男22例，女20例;平均年龄（40.75±10.92）岁。对照组男14名，女10名;平均年龄（40.69±10.58）岁。两组患者一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 肝纤维化各阶段的肝T2*值与ADC值比较 每个纤维化阶段的T2*值和ADC值在2～4期均有明显的重叠;纤维化期和T2*及ADC值均呈显著正相关（r=0.389、0.665，P<0.001）;T2*值和ADC值在不同纤维化阶段比较差异均有统计学意义（H=19.904、28.954，P<0.001）。见图1、2。

2.3 T2*值和ADC值对S1～4期纤维化分期的诊断效果 ROC分析显示，T2*值和ADC值的AUC分别为0.814和0.762，与ADC值相比，T2*值在预测纤维化阶段的能力较为显著（Z=-6.846，P<0.001）。见图3。

2.4 肝脏T2*值和ADC值的敏感、特异性分析 ROC分析显示，与ADC值比较，T2*值在区分≥S1、≥S2、≥S3时的AUC值均有更好的表现（P<0.05）;另外在识别≥S1期时，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特异性为0.988、100%和89.7%。见表1。

3 讨论

在慢性肝病的评估中，核磁共振已成为一种越来越重要的影像技术。然而，传统的核磁共振在评估慢性肝炎的疾病活动方面作用有限。通过使用核磁共振扩散加权成像（DWI）计算ADC，水扩散得以量化。DWI给慢性病毒性肝炎患者的肝纤维化和肝硬化的评估带来了希望。一些研究者推荐了ADC截断值，用来区分正常和较低的纤维化阶段和中晚期纤维化和肝硬化[5-6，10-16]。研究发现，肝硬化患者的ADC值低于非肝硬化患者或健康志愿者的ADC值[5-7，17]，此外，一些研究还评估了ADC值在评估纤维化中期阶段的有效性[15]。本研究与先前的研究保持一致，在本研究中，通过比对DWI的ADC值，肝组织纤维化≥S2、≥S3显示敏感性为78.9%和78.9%，特异性为86.3%和83.8%。

由于磁场不均匀会引起横向弛豫，T2*弛豫只能通过梯度回声（GRE）成像来观察。T2*弛豫是与GRE序列图像对比的主要决定因素之一，是许多MR应用的基础。不同组织和材料之间的不同易感性造成了磁场不均匀，使得T2*弛豫速度加快，导致GRE图像信号强度降低[18]。肝纤维化几乎是所有慢性肝损伤的一种非特异性反映，并导致细胞外基质蛋白（如胶原）过度积累。肝纤维化的变化程度对肝脏的生物结构有明显的改变，T2弛豫率也可能会有所反映。在肝纤维化早期，肝组织有缺氧和微循环障碍，随着纤维化的发展，肝动脉缓冲减少，而微循环障碍逐渐增加，肝实质内的血氧含量明显减少，并改变了局部T2*。本文研究了肝纤维化对扩散速率和T2*值的影响，在肝纤维化阶段，局部磁化率的变化逐渐显著。肝组织MRI信号发生了相应的变化。因此，可以通过测量肝组织的平均T2*值和ADC值来预测肝纤维化，并对检测慢性病毒性肝炎患者肝纤维化阶段的T2*值和ADC值的诊断性能进行评估和比较。本研究发现，在使用组织病理学作为参考标准时，T2*值相比于ADC值评估纤维化严重程度的能力更高。

明确区分纤维化阶段是至关重要的，因为，根据美国肝脏疾病研究协会的研究，只有观测到病患为实质纤维化（≥S2）时，患者才可以接受抗病毒治疗。对于3期或更高阶段的纤维化的高精度识别也很重要，因为晚期肝纤维化或肝硬化的患者应筛查门脉高压和肝细胞癌[2]。本研究显示患者从S0～S4的T2*值和ADC值比较差异均有统计学意义（P<0.001）;用ROC来分析纤维化S1～S4期，其T2*值比ADC值显示出了更强的诊断能力（P<0.05），提示与ADC值相比，T2*值预测纤维化阶段的能力明显更高。而且本研究ROC分析显示，与ADC值比较，T2*值在区分≥S1、≥S2、≥S3时的AUC值均有更好的表现（P<0.05），在识别≥S1期时，T2*值和ADC值的AUC、敏感性和特异性为0.988、100%和89.7%。

笔者发现，每个纤维化阶段的T2*值和ADC值在2～4期均有明显的重叠，对比ADC值，T2*值预测肝纤维化具有更高的诊断效率，能更好地区分纤维化和无纤维化，且在S1～3期的截断值有更明显的优势。笔者认为T2*成像的方法扫描时间更短，患者的依从性也较好，故可列入临床常规序列，并可进一步改善磁共振成像，用于肝纤维化的数量阶段诊断。作为一种描述肝组织特点的数量化且无创的技术，其有潜力进行安全纵向评估且能预测疾病进展和退化和/或对治疗的反应，而不需要重复进行肝活检。这在过去是不可能的，并为用于肝代谢疾病的新治疗策略的研究和临床应用开辟了许多可能性。但这项研究有一些潜在的局限性，首先，S3、S4期的小样本量可能导致统计学偏差;其次，本研究没有评估脂肪变性、铁超载和肝组织炎症的影响;第三，笔者在进行MRI时纳入了近10个月内进行过活检的受试者，纤维化阶段在活检和成像分析期间有可能发生改变，这也会影响研究结果。

综上所述，肝纤维化是动态的，且经过早期和个性化治疗，其有潜力成为可逆过程，本文初步研究表明，多回声呼吸控制T2加权梯度回波序列对于快速、非侵入性和准确的肝纤维化阶段的评估非常有用，并且可以很容易地被纳入常规的MRI方案中，可以作为一种技术用于判定抗病毒治疗和监测慢性肝炎患者的治疗反应，并有潜力替代部分患者的肝活检。

参考文献

[1]曹卫星.DWI肝脏ADC值和MRI测量肝脾大小比对肝纤维化及肝硬化早期诊断及分级的评估价值[J].肝脏，2016，21（11）：949-951.

[2]崔恩铭，龙晚生，李卓永，等.磁共振扩散加權成像联合Gd-EOB-DTPA定量分析肝纤维化[J].实用放射学杂志，2016，32（11）：1072-1075.

[3]石俊英，张斯佳，史景璐，等.经量化扩散加权成像与超声剪切波弹性成像对乙型肝炎相关性肝纤维化比较分析[J].中国临床医学影像杂志，2017，28（6）：447-449.

[4]许尚文，陈自谦，夏加林，等.MR扩散加权成像与超声弹性成像诊断乙型病毒性肝炎肝纤维化分级的对比研究[J].中华放射学杂志，2016，50（7）：518-521.

[5]陈繁，陈天武.体素内不相干运动扩散加权成像在肝纤维化定量诊断与分期中的研究进展[J].国际医学放射学杂志，2017，40（1）：46-50.

[6]彭令荣，孟占鳌，王劲，等.磁共振弹力成像与扩散加权成像诊断慢性乙型病毒性肝炎纤维化程度分级的对比[J].实用医学杂志，2017，33（17）：2930-2933.

[7]张晶，赵虹，杨柳青，等.T2*值在慢性肝病肝纤维化定量评价中的作用初探[J].国际医学放射学杂志，2017，40（2）：129-132.

[8]李锦伟，王剑，谢渭芬.磁共振成像技术在肝纤维化诊断中的应用进展[J].中华消化杂志，2016，36（6）：430-432.

[9]王小凤，舒健，唐光才，等.磁共振T2值评估大鼠肝纤维化的应用价值[J].中国医学影像学杂志，2017，25（6）：401-404.

[10]李超，朱绍成，张单霞，等.MR体素内不相干运动扩散加权成像评估慢性乙型病毒性肝炎肝纤维化程度的价值研究[J].磁共振成像，2017，8（9）：662-667.

[11]张蕊，彭晓刚，卢敬红，等.磁共振弥散加权成像在肝炎纤维化评估中的价值[J].北京生物医学工程，2016，35（1）：68-71.

[12]黄岩花，胡祥华，周宁，等.磁共振DWI在慢性病毒性肝炎患者肝纤维化和炎症程度评价中的价值[J].中华全科医学，2016，14（11）：1918-1920.

[13]石俊英，史景璐，張斯佳.肝纤维化分级的MRI扩散加权成像与超声剪切波弹性成像对比分析[J].临床研究，2017，25（5）：174-175.

[14]张展庆，王开福，徐谢生，等.分析比较MR扩散加权成像和CT灌注成像对肝纤维化诊断价值[J].现代医用影像学，2017，26（3）：735-737.

[15]张莉，马雪英，梁丰丽，等.ADC值联合肝纤四项对肝纤维化分期的评估[J].实用放射学杂志，2016，32（1）：52-55.

[16]毛元德，彭泽学.CT灌注成像和MR扩散加权成像对肝纤维化诊断价值的比较[J].医学信息，2016，29（13）：287.

[17]张亚超.MR扩散加权成像和CT灌注成像在肝纤维化中的诊断价值[J].医疗装备，2017，30（17）：13-14.

[18]杨卫，金红花.磁共振弥散加权成像在乙型肝炎肝纤维化程度评估中的价值[J].西南军医，2016，18（2）：139-141.

（收稿日期：2018-11-23） （本文编辑：董悦）