扶正培本丸对非小细胞肺癌患者癌因性疲乏的疗效及对细胞免疫功能的影响

汪桃利，欧阳郴生，李时光，古宏晖，陈奕祺，何力

深圳市中医院肿瘤科，广东 深圳 518033

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是肿瘤患者普遍存在且最易受困扰的常见症状，目前国内外专家对其概念无统一定义。2018年NCCN指南[1]在“癌症相关性疲乏”实践指南中指出：CRF是一种持续性令人痛苦的主观性的疲劳感受，包括身体、情感和（或）认知方面的疲倦，与癌症本身或癌症治疗相关，而与最近的行为和活动不成正比，而且干扰到正常生活。大量临床研究证明，中医药在改善CRF方面疗效确切，在抑制肿瘤、防止复发转移的同时，能够有效改善因肿瘤本身或其并发症引起的疲乏等症状。因此，寻求疗效肯定且安全的临床治疗方案是目前亟待解决的重要课题，中西医结合治疗CRF可能具有较好的前景。

扶正培本方是我科在长期的抗肿瘤临床实践中的经验方，该方具有益气健脾，扶正固元的作用，其组方主要由党参、白术、山萸肉等组成。前期研究提示，扶正培本方可以在一定程度上调节中晚期恶性肿瘤患者的免疫力，提高患者生活质量的作用[2]。尽管扶正培本方疗效满意，但汤剂具有熬煮费事、不易保存、携带以及使用不方便等诸多缺点。因此，本研究组对其进行了剂型改造，成功改造成了携带、使用方便且易保存的扶正培本丸，由于使用、保存方便，可大大提高患者的用药依从性。本研究通过观察非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）临床病例，测评CRF患者的疲乏症状、生活质量、骨髓功能，测定外周血中总T细胞（CD3+）、Th细胞（CD3+CD4+）、Ts细胞（CD3+CD8+）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞的变化情况，从细胞免疫功能的角度探讨扶正培本丸对非小细胞肺癌患者癌因性疲乏的治疗作用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 扶正培本丸的制备扶正培本方由党参、白术、山萸肉、菟丝子、山药、当归等十五味药组成，女贞子、山药、山萸肉、白术、砂仁、茯苓六味药粉碎成细粉，其余五味加水提取2小时，滤出药液，药渣加水提取2小时，滤出药液，合并药液，浓缩成稠膏（相对密度为1.20，80℃热测），再加入上述细粉，搅拌均匀，制成软材，制丸，烘干，即得。

1.2 一般资料选取2017年2月～2018年12月深圳市中医院门诊及住院部收治的晚期非小细胞肺癌患者84例，按患者治疗前测定的疲劳程度，随机将所有患者分为治疗组和对照组。对照组42例，男28例，女14例；年龄34～77岁；腺癌34例，鳞癌8例；TNM分期：Ⅲb期12例，Ⅳ期30例；治疗组42例，男26例，女16例；年龄为37～79岁；TNM分期：Ⅲb期14例，Ⅳ期28例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.3 CRF的诊断标准参照第十次国际疾病分类修订会议（ICD-10）中癌因性疲乏的诊断标准：疲乏反复出现，持续时间达2周以上，同时伴有以下5个或5个以上临床表现：（1）虚弱或肢体沉重；（2）情绪低落、缺乏激情、精力不足；（3）无法集中注意力；（4）失眠或嗜睡；（5）睡眠后精力不能恢复；（6）出现情绪反应如挫折感、悲伤或易激惹；（7）活动困难；（8）无法完成原先能完成的日常活动；（9）短期记忆减退；（10）活动后经休息疲乏仍持续数小时无法缓解。

1.4 纳入标准患者均经病理学诊断确诊为晚期非小细胞肺癌；Piper疲乏量表测量轻度疲乏及以上者；血红蛋白浓度≥90 g/L，持续2周以上；TNM分期为IIIb～IV期；预期生存时间≥3个月；KPS评分≥60分。

1.5 排除标准不符合纳入标准者；有症状的脑转移患者；精神性疾病或抑郁症患者；有重度感染患者；主要器官功能衰竭患者；有药物及酒精依赖者；不按规定服药者。

1.6 治疗方法

治疗组：化疗方法同对照组，同时配合扶正培本丸，2 g/粒，4粒/次，每日3次，在化疗中及间歇期均连续服用。21天为1个疗程，共治疗2个疗程。

1.7 观察指标及疗效标准

1.7.1 疲劳状况 分别于治疗前、第2个疗程结束后应用Piper疲乏量表测评患者的疲乏程度。本量表由22个条目及5个开放式问题组成，22个条目采用10分制进行描述，按疲乏严重程度分为0～10分，每个条目分值相加再除以总条目数即为疲乏积分。积分下降≥2/3为显效；积分下降≥1/3而＜2/3为有效；积分下降＜1/3为无效；积分增加为恶化。

1.7.2 生存质量 应用欧洲癌症研究与治疗组织生存质量问卷第3版（European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire，EORTC QLQ-C30 V3.0）进行自我评价，该表格由1个整体健康领域、5个功能领域（躯体功能、角色功能、情绪功能、认知功能、社会功能）、3个主要症状领域（疲乏、恶心呕吐、疼痛）和6个单项条目（呼吸困难、食欲减退、睡眠障碍、便秘、腹泻和经济状况）组成。每一个领域包含2～5个条目，整个量表共30个条目。评分严格按照EORTC生存质量组规定的步骤进行。先计算各领域的原始分数，然后换算为0～100取值的标准分数。整体领域高分数代表高水平生存质量、功能领域高分数代表高水平功能、3个症状领域和6个单条目高分数代表症状或问题严重。

1.7.3 骨髓功能 分别于治疗前、第2个疗程结束后使用Sysmex XE-5000全自动血液分析仪检测两组患者治疗前后血红蛋白浓度、白细胞及血小板数量。

1.7.4 细胞免疫功能检测 晨起空腹状态下，抽取患者外周静脉血2ml，将血清采用乙二胺四乙酸抗凝（EDTA）处理后，取新鲜EDTA抗凝血标本50ul加入样品测定管后，加入10 ul的四色免洗淋巴细胞亚群分析试剂（BD Multitest CD3/CD8/CD45/CD4，流式细胞仪法-FITC/PE/PerCP/APC），充分混合摇匀，10分钟后送BD FACSCantoⅡ流式细胞仪检测。检测治疗前后血中总T细胞（CD3+）、Th细胞（CD3+CD4+）、Ts细胞（CD3+CD8+）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞的变化情况。

1.8 统计学方法应用SPSS 21.0统计软件包建立数据库，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

3.在兴奋型需求方面，语言学习最重要的是沟通。CCtalk相比其他产品虽然可以进行互动，但是目前的设计只能进行1对1的问答模式，如果听课的人太多，对于语音互动方面的效果就会大打折扣。喜马拉雅FM与荔枝FM相较其他软件音质高，但是不能面对面互动，很难给人身临其境的感觉。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后Piper疲乏量表评分比较治疗前，两组患者在感觉、情绪、认知、行为维度及疲乏总分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者在感觉、情绪、认知、行为维度的疲乏评分及疲乏总分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组在感觉、认知、行为维度的疲乏评分及疲乏总分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后Piper疲乏量表评分比较（±s，n=42）Table 1 Comparison of Piper fatigue scale scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表1 两组患者治疗前后Piper疲乏量表评分比较（±s，n=42）Table 1 Comparison of Piper fatigue scale scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别对照组治疗组行为疲乏5.95±0.88 6.04±1.16 6.23±1.25 4.60± 1.20①②时间治疗前治疗后治疗前治疗后总分6.18±0.51 6.17±0.62 6.19±0.59 4.97± 0.56①②感觉疲乏6.52±1.05 6.63±1.20 5.99±0.79 4.64± 1.22①②情绪疲乏5.59±0.99 5.74±1.24 6.21±1.34 5.34±1.46①认知疲乏6.62±1.38 6.29±1.06 6.29±1.27 5.20± 1.19①②

2.2 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较将各个领域所包括的条目得分相加并除以所包括的条目数即可得到该领域的得分（粗分RS，Raw Score），即RS=（Q1+Q2+…+Qn）/n。为了使得各领域得分能相互比较，还进一步采用极差化方法进行线性变换，将粗分转化为在0～100内取值的标准化得分（standard score，SS），分别按下式计算（式中R为各领域或条目的得分全距）。功能领域：SS=[1-（RS-1）/R]×100；症状领域和总体健康状况领域：SS=[（RS-1）/R]×100[3]。

两组治疗前各领域评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。2个疗程后，两组患者总健康状况评分与治疗前比较增加，差异有统计学意义（P＜0.05），但治疗组总体健康状况评分较对照组增加，差异有统计学意义（P＜0.05），提示经化疗同时联合口服扶正培本丸，能有效提高化疗对患者功能状况和生命质量的改善；在症状领域，两组患者气促、疼痛等与癌症本身相关的症状领域评分较治疗前下降，差异有统计学意义（P＜0.05），说明治疗使癌症相关症状得到改善；恶心呕吐、食欲丧失、腹泻等与化疗相关的症状领域评分治疗后较治疗前上升，但治疗组食欲丧失、腹泻的症状领域评分治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），对照组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组治疗后评分较对照组降低，差异有统计学意义，说明治疗组出现化疗相关不良反应较少，扶正培本丸能减轻治疗相关症候群。在经济困难领域，两组治疗前后均上升，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

2.3 两组患者治疗前后骨髓功能的比较两组治疗前血红蛋白浓度、白细胞、血小板数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组血红蛋白浓度及白细胞数量均较治疗前降低，但治疗组治疗前后差异无统计学意义，对照组治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），而且与对照组比较，治疗组血红蛋白浓度及白细胞数量降低程度均较轻，两组差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表2 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较（±s，n=42）Table 2 Comparison of EORTC QLQ-C30 scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表2 两组患者治疗前后EORTC QLQ-C30评分比较（±s，n=42）Table 2 Comparison of EORTC QLQ-C30 scores before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

领域躯体功能角色功能情绪功能认知功能社会功能整体健康状况疲倦恶心呕吐疼痛气促失眠食欲丧失便秘腹泻经济困难对照组 治疗组治疗前72.67±12.28 61.62±11.22 71.00±10.97 73.24±9.78 75.76±15.11 58.86±12.01 36.19±9.30 15.71±6.03 26.29±9.46 25.33±5.98 25.67±6.15 19.43±5.50 17.33±6.80 14.86±6.30 27.62±9.25治疗后67.76±14.14 64.43±12.99 69.81±13.69 77.95±9.311)75.43±14.69 67.05±8.081)36.05±8.02 22.86±6.121)22.19±5.691)20.24±3.661)25.81±6.67 32.90±8.641)15.43±5.51 20.38±5.341)37.38±7.971)治疗前70.86±12.54 64.29±13.73 71.29±10.80 72.81±10.99 74.52±11.78 63.62±10.17 39.86±11.24 16.38±4.39 29.29±9.91 23.19±6.19 23.33±6.54 21.62±5.75 18.86±5.65 15.76±5.69 25.67±8.08治疗后70.24±13.44 68.90±11.90 73.48±13.12 72.95±11.03 74.90±10.62 73.43 ± 7.701，2)29.95 ± 8.961，2)18.29±5.062)24.24±5.911)19.19±4.241)25.52±5.33 24.67±9.002)17.52±5.42 16.62±4.9022)35.81±11.211)

2.4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞比较两组治疗前CD3+、CD3+CD4+、CD3+CD8+、NK细胞百分比比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后治疗组CD3+、CD3+CD4+细胞百分比与治疗前比较均有所上升，且差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗后治疗组CD3+、CD3+CD4+、NK细胞百分比与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.05），而对照组自身治疗前后比较，与治疗组比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 两组患者治疗前后白细胞、血红蛋白、血小板的比较（±s，n=42）Table 3 Comparison of white blood cells，hemoglobin and platelets before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表3 两组患者治疗前后白细胞、血红蛋白、血小板的比较（±s，n=42）Table 3 Comparison of white blood cells，hemoglobin and platelets before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

血小板（×109）/L-1 145.48±44.28 127.90±32.07①139.19±32.56 135.76±26.64组别对照组治疗组时间治疗前治疗后治疗前治疗后白细胞（×109）/L-1 6.21±1.54 4.88±1.08①6.67±1.51 6.15±1.08②血红蛋白/g·L-1 104.14±22.46 99.33±14.79①112.47±16.25 107.86±10.21②

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞比较（±s，n=42）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and natural killer cells before and after treatment in both groups（±s，n=42）

表4 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及自然杀伤细胞比较（±s，n=42）Table 4 Comparison of T lymphocyte subsets and natural killer cells before and after treatment in both groups（±s，n=42）

注：与治疗前比较，①P＜0.05；与对照组比较，②P＜0.05

组别对照组治疗组NK细胞/%22.29±9.57 18.62±7.40 20.81±6.05 22.52±6.98②时间治疗前治疗后治疗前治疗后总T细胞(CD3+)/%71.95±10.06 70.90±12.98 67.19±12.56 78.48± 7.99①②Th细胞(CD3+CD4+)/%41.05±13.71 38.86±9.81 35.10±8.99 44.90± 7.60①②Ts细胞(CD3+CD8+)/%29.67±10.71 33.57±7.55 27.95±9.77 32.14±9.22

3 讨论

癌症是全球范围内严重危害人类健康和病死率较高的疾病之一。伴随着现代医学的发展，癌症的治疗正在从单纯杀死肿瘤细胞或缩小肿瘤局部病变，向提高癌症患者整体生存质量的改变。研究结果显示：大部分恶性肿瘤患者伴有疲乏症状，CRF严重影响了患者的生活质量，甚至影响到患者的进一步治疗[4]，因此，减轻疲乏症状、提高生活质量对癌症患者具有重大意义。

近年来，越来越多的研究者开始关注CRF的病因病机研究，制定相应的治疗策略，然而效果并不显著。虽然有证据表明有氧运动是CRF的唯一有效治疗手段[5]，但实际操作起来难度较大，患者个体差异大、配合度较差。而药物治疗十分局限，一方面缺乏大样本临床研究数据支撑，疗效不确切，且副作用大，如抗抑郁药物、促甲状腺激素释放激素；另一方面作用靶点单一，临床应用范围有限，如促红细胞生成素[6]。

癌因性疲乏在中医学上属于“虚劳”范畴，病位在肝、脾、肾三脏，以脾、肾为核心。证型以虚证为多，其中气虚者为主，实证主要包括肝郁脾虚、湿邪蕴脾，很少出现单纯一种证型，常2～3种证型相兼为病。治疗上扶正培本为主，兼以驱邪，在益气基础上辅以补血、养阴、温阳、化痰、活血、解毒等治则，共奏良效。国内外大量研究证实，传统中医中药对于治疗CRF和改善生活质量具有显著的临床疗效，而且使用方便、灵活，可以与化疗药物同时使用，且不良反应较轻[7-11]。

扶正培本丸是我科室对本科在扶正固本理论基础之上长期运用的经验方进行剂型改造后的中药丸剂，该方具有益气健脾，扶正固元的作用，扶正培本方组成：黄芪30 g，党参、熟地黄、白扁豆、麦芽各20 g，山药15 g，白术、山萸肉、菟丝子、枸杞子、当归、补骨脂、杜仲，大枣、砂仁、龙眼肉、女贞子、茯苓、炙甘草各10 g。其方解为：党参、黄芪、白术健脾益气生血共为君药；熟地黄、山萸肉、菟丝子、杜仲、女贞子、枸杞子补益肝肾共为臣药；佐以山药、砂仁、大枣、茯苓、白扁豆、麦芽健脾渗湿，醒脾和胃，甘草健脾和中，调和诸药，是为使药。诸药合用，共奏健脾益肾，补气生血，理气和中之功。

Piper疲乏修订量表是目前应用最广泛的评价CRF的量表，能多维度反映CRF患者的主观感受，因此具有较好的信度和效度[12]。本研究结果提示，治疗组患者在感觉、情绪、认知、行为维度的疲乏评分及疲乏总分均较治疗前降低（P＜0.05），且治疗组在感觉、认知、行为维度的疲乏评分及疲乏总分低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示扶正培本丸的使用改善了晚期非小细胞肺癌CRF患者的疲乏状态。EORTC QLQC30中文版量表因其具有良好的信度、效度及可行性和反应度，广泛应用于我国恶性肿瘤患者生命质量的测评[3]。本研究结果提示化疗同时联合口服扶正培本丸，能有效提高化疗对患者功能状况和生命质量的改善；在症状领域，化疗同时联合口服扶正培本丸能使化疗相关不良反应减少，扶正培本丸能减轻治疗相关症候群。

化疗是晚期非小细胞肺癌的主要治疗手段，但其所致的骨髓抑制不仅影响整体疗效，而且降低患者的生活质量。近年来，中药对化疗所致骨髓抑制的作用机理及临床疗效评价，已成为是国内外中西医结合运用的研究热点。本研究结果提示给予两程化疗后，与对照组比较，治疗组血红蛋白浓度及白细胞数量降低程度均较轻，两组差异有统计学意义（P＜0.05），提示化疗同时联合口服扶正培本丸能在一定程度上减轻化疗所致的骨髓抑制，提高化疗的依从性及完成率。

淋巴细胞亚群和NK细胞是一项非常敏感的能够反映机体细胞免疫功能状态的指标，临床上常常会通过检测恶性肿瘤患者外周血中的T淋巴细胞亚群和NK细胞的变化情况，了解机体免疫功能[13，14]。大量调查研究显示：CRF几乎自始至终存在于癌症整个疾病的每个阶段。临床研究发现，通过提高癌症患者的细胞免疫功能，可以明显缓解CRF，提高生存质量[15]。本研究结果提示治疗后治疗组CD3+、CD3+CD4+细胞百分比与治疗前比较均有所上升（P＜ 0.05），且治疗后CD3+、CD3+CD4+、NK细胞百分比与对照组比较有所上升（P＜0.05），提示化疗同时联合口服扶正培本丸能提高晚期非小细胞肺癌患者的细胞免疫功能，提高患者生存质量。

综上所述，扶正培本丸治疗能有效改善晚期非小细胞肺癌患者的癌因性疲乏症状，可减轻癌症患者化疗后的不良反应，提高生存质量，减轻化疗对免疫功能的破坏，提高患者的细胞免疫功能。