韩晓涛,董 茜,宋毓青,吴其明,卢利红,刘海燕
(首都医科大学附属北京地坛医院心内科,北京 100015)
临床治疗急性冠状动脉综合征(ACS)的常用方法为经皮冠状动脉介入术(PCI),可迅速恢复梗死冠状动脉血供,防止梗死面积增加,降低病死率[1]。但PCI术后仍有不少患者出现靶血管无复流或供血缓慢等情况,尤其是合并糖尿病的患者更易发生心血管不良事件[2],糖尿病是ACS患者死亡的独立预测因素[3]。故PCI术后强化抗凝、抗血小板治疗有积极意义。瑞舒伐他汀是临床常用的调脂、抗炎、提升血管内皮细胞功能药物,可减少PCI术后血栓形成及血管再狭窄的发生概率[4]。替罗非班作为临床常用高效血小板膜糖蛋白GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,被誉为现今最强的抗血小板聚集药物[5]。本研究中设置对照试验,为临床联用替罗非班及瑞舒伐他汀治疗PCI后ACS并糖尿病提供参考。现报道如下。
纳入标准:符合美国心脏协会制定的ACS诊断标准[6];有ACS相关临床症状;符合美国糖尿病学会制定的糖尿病诊断标准[7]。本研究经医院医学伦理委员会批准,患者及其家属均签署知情同意书。
排除标准:恶性肿瘤;凝血功能异常;心、肝、肾等脏器功能障碍;造影剂过敏或术前1周使用过造影剂;对本研究拟用药物存在禁忌证;其他感染性或免疫性疾病。
病例选择与分组:选取医院2016年1月至2017年6月收治的行PCI后ACS并糖尿病患者99例,按随机数字表法分为对照组(49例)和研究组(50例)。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。详见表1。
两组患者均于PCI术前口服阿司匹林肠溶片(上海上药信谊药厂有限公司,国药准字H31022424,规格为每片50 mg)100 mg及硫酸氢氯吡格雷片(赛诺菲<杭州>制药有限公司,国药准字H20056410,规格为每片75 mg)600 mg,术中静脉注射,低分子量肝素钠注射液(杭州九源基因工程有限公司,国药准字H19990036,规格为每支0.5 mL∶5 000 U)8 000 U抗凝,术后予抗凝、降压、调脂等常规治疗。在此基础上,对照组患者术后口服瑞舒伐他汀钙片(浙江京新药业股份有限公司,国药准字 H20143284,规格为每片20 mg)10 mg,每天1次。观察组患者术前口服瑞舒伐他汀钙片20mg,术中球囊扩张时予盐酸替罗非班氯化钠注射液(远大医药<中国>有限公司,国药准字H20041165,规格为每瓶100 mL∶盐酸替罗非班5 mg与氯化钠0.9 g),静脉泵入,剂量 10 μg/kg,速率 0.15 μg/(kg·min),维持36 h,术后口服瑞舒伐他汀钙片10 mg,每天1次。两组均连续治疗7 d。
肾功能指标、炎性因子:分别于术前、术后3 d、术后7 d采集患者清晨空腹静脉血各6 mL,4 500 r/min离心8 min,取上清液。采用电化学发光法检测白细胞介素6(IL-6)、白细胞介素 10(IL-10)水平,免疫透射比浊法测定超敏C反应蛋白(hs-CRP)水平,试剂盒均购自德国Desay公司;采用酶联免疫吸附法检测血肌酐(SCr)水平,并计算肾小球滤过率估算值(eGFR),试剂盒购自日本Sckisui公司。均严格按试剂盒说明书操作。
疗效判定[8]:完全缓解,心电图ST段下降不小于70%;部分缓解,心电图ST段下降30% ~69%;无效,心电图ST段下降低于30%。前两者合计为总有效。
不良反应/事件:以电话或门诊复查等方式随访半年,记录患者出血事件(包括颅内、口腔、皮肤、上消化道、齿龈等出血)、呼吸困难等不良反应,以及心绞痛、心律失常、心力衰竭等不良心血管事件。
采用SPSS 25.0统计学软件分析。计数资料以率(%)表示,行 χ2检验;计量资料以表示,行t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
表2 两组患者肾功能指标比较(±s)
表2 两组患者肾功能指标比较(±s)
注:与本组术前比较,*P<0.05;与本组术后3 d比较,#P<0.05。表 3同。
组别S C r(μ m o l/L) e G F R[m L/(m i n·1.7 3 m 2)]术前 术后3 d 术后7 d 术前 术后3 d 术后7 d对照组(n=4 9)研究组(n=5 0)t值P值7 6.1 6±1 0.1 9 7 6.0 8±1 1.0 7 0.0 3 7 0.9 7 0 8 9.6 4±1 0.8 2*8 3.5 9±9.7 8*2.9 2 0 0.0 0 4 8 2.0 8±8.7 2*#7 6.0 5±7.7 8#3.6 3 2 0.0 0 0 9 4.2 3±1 8.1 7 9 5.9 1±1 4.1 1 0.5 1 4 0.6 0 8 7 2.4 1±1 3.4 9*8 3.1 7±1 5.0 7*3.7 4 1 0.0 0 0 8 3.8 6±1 1.6 7*#9 3.9 8±1 0.5 2#4.5 3 4 0.0 0 0
结果见表2至表4。治疗期间,对照组出现齿龈出血1例,上消化道出血4例,颅内出血2例,不良反应发生率为14.29%;研究组出现齿龈出血、上消化道出血各2例,颅内出血1例,不良反应发生率为10.00%。两组不良反应发生率相当(χ2=0.427,P=0.514>0.05)。随访期间,对照组出现呼吸衰竭4例,心绞痛、心力衰竭各5例、心律失常9例,发生率为44.90%,研究组出现心绞痛1例,呼吸衰竭、心律失常、心力衰竭各2例,发生率为14.00%。研究组不良事件发生率显著低于对照组(χ2=11.407,P=0.001<0.05)。
表3 两组患者术前、术后炎性因子水平比较(±s)
表3 两组患者术前、术后炎性因子水平比较(±s)
组别IL-6(pg/L) IL-10(pg/L) hs-CRP(mg/L)对照组(n=49)研究组(n=50)t值P值术前58.13±7.21 59.84±6.89 1.207 0.231术后3 d 41.68±5.25*32.47±4.17*9.676 0.000术后7 d 33.88±4.23*#25.90±5.25*#8.318 0.000术前9.76±1.18 9.83±1.05 0.312 0.756术后3 d 7.46±0.93*5.39±0.84*11.627 0.000术后7 d 6.12±0.71*#4.31±0.88*#11.250 0.000术前6.70±1.49 6.58±1.37 0.417 0.677术后3 d 4.52±0.81*3.65±0.76*5.512 0.000术后7 d 3.84±0.82*#2.93±0.63*#6.199 0.000
表4 两组患者临床疗效比较[例(%)]
ACS合并糖尿病患者大多数肾血管存在病变,而PCI术中所用造影剂对肾功能有一定损害,可增加造影剂肾病的发生率[9]。因此,PCI术后给予抗凝、抗血小板、抗炎等治疗有助于恢复冠脉血流及心功能。瑞舒伐他汀为羟甲基戊二酰辅酶A选择型还原酶抑制剂,除调脂作用较强外,还可抑制术后炎性反应、修复内皮功能损伤、防治血栓形成等[10]。替罗非班为可逆性非肽类血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体拮抗剂,可竞争性抑制纤维蛋白原、血管性假血友病因子介导的血小板聚集[11]。已有研究证实,替罗非班联合瑞舒伐他汀治疗行PCI后ACS有一定疗效[12-13],然而其用于ACS并糖尿病的相关报道较少。
本研究结果显示,研究组总有效率显著高于对照组,提示替罗非班联合瑞舒伐他汀治疗可进一步提高临床疗效。瑞舒伐他汀具有调脂、抗炎、抗血栓作用,可较好地稳定斑块及控制平滑肌细胞增殖,最终控制动脉粥样硬化。GPⅡb/Ⅲa蛋白参与血小板聚集,而替罗非班作为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂,可有效抑制血小板聚集,进而促进血管通畅[14]。两种药物联用可有效改善临床症状,提高疗效。
eGFR和SCr是临床判断肾脏功能的重要指标,SCr升高或eGFR降低均提示肾脏受到损伤,研究显示,两组患者术后肾功能指标均有改善,且研究组改善效果更佳。随着慢性肾衰竭的加剧,GPⅡb/Ⅲa受体数量显著减少,进而对血小板激活、聚集产生影响,虽然替罗非班经由肾脏排泄,但并未依赖于肾功能,其具体机制仍有待进一步验证,推测可能与替罗非班可显著改善肾灌注及肾血流有关,进而降低肾功能恶化发生率。同时,两组患者术后炎性因子指标均有所改善,且研究组改善效果更佳。其中IL-6可促进单核细胞、巨噬细胞分泌炎性细胞因子,产生级联扩大反应,进一步加重机体炎性损伤。IL-10可通过拮抗炎性反应、抑制血栓形成等增加ACS斑块的稳定性。hs-CRP是ACS最强的预测炎症标志物,其水平的升高与炎症严重程度及动脉粥样硬化斑块的稳定性相关。瑞舒伐他汀可直接与淋巴细胞功能性抗原1结合,进而抑制淋巴细胞与细胞间黏附分子1的相互作用,发挥免疫抑制作用,进而降低炎性因子表达,而替罗非班则通过减少远端栓塞及血栓负荷,进而降低炎性因子水平。研究组不良事件发生率显著低于对照组,提示替罗非班氯化钠联合瑞舒伐他汀治疗可显著降低不良事件发生率。考虑其原因主要为:有效防治血栓形成,促进冠脉复通;抑制动脉粥样硬化斑块形成,减轻动脉局部炎性反应,有效保护并改善心功能,从而减少不良反应/事件发生率[15]。两组患者不良反应发生率相当,这可能与本研究样本量偏小有关,后续报道将增大样本量,以期获得更可靠的数据。
综上所述,替罗非班联合瑞舒伐他汀治疗行PCI后ACS合并糖尿病,可显著改善肾功能,降低炎性因子水平,降低术后不良事件发生率。