腹主动脉瘤发展过程影响因素的研究现况

郭素丽，赵 岳，刘檄文，任光昊，孙大军

腹主动脉瘤（abdominal aortic aneurysm，AAA）在人群发病率近5%[1]。白种人的发病率为4.0%～7.6%[2]，男性的发病率约为女性的4～6倍。在美国，45～55岁男性，AAA发病率为1.3%，75～84岁之间为12.5%[3]。AAA的病程进展表现为瘤体膨胀，直至破裂。在破裂之前，患者无不适症状。一旦破裂，85%～90%的患者将面临死亡的风险。即使接受急诊修复手术，围手术期死亡率近50%[1]。因其高发病率及破裂后的高死亡率，AAA需密切随访。其发展受多种因素影响，多项随机试验表明，若病情进展缓慢，无症状的小AAA，手术修复相比于定期随访无明显优势[4-5]。控制动脉瘤发展，减少不必要的外科干预尤为重要。本文就AAA的发展过程的影响因素研究进行阐述。

1 影响因素

根据目前的研究进展，有关AAA发展的影响因素众说纷纭。AAA患者的基本特征，例如年龄、性别、是否抽烟等，合并症方面如糖尿病、高血压、血脂异常等，都会对AAA的发展起到一定的作用。

1.1 年龄及性别 与女性群体相比，男性AAA群体往往年轻化，同时在死亡率方面也低于女性。最广泛接受的解释是，内源性雌激素对女性心血管疾病的保护性作用。已证明雌激素可以抑制动脉瘤变性和主动脉负重构，但这种作用最终会在绝经期消失，激素替代疗法在体外实验中也没有达到同样的效果[6]。Boese等人[3]认为，AAA好发于男性，但女性相比于男性更容易扩张及破裂。虽然研究表明雌激素可以通过减少氧化应激和巨噬细胞相关炎症来保护女性免于罹患AAA，但更多的研究确定，雌激素信号

可影响AAA个体的T细胞活性，进一步导致血管壁扩张。Villard等人[7]通过研究发现，男性和女性动脉瘤主动脉的性激素受体表达，与未受影响的主动脉不同。雄激素受体的高表达与雌激素受体低表达，提示性激素活性可能与动脉瘤的发展有关。这都说明，在AAA发展上存在年龄及性别差异。

1.2 吸烟 吸烟是AAA发展最相关的危险因素之一，会使AAA膨胀速度加快2.5倍左右。已知金属基质蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）在细胞外基质的体积和结构中作为关键性调节器，在腹主动脉瘤的发生机制中起关键作用，其中的MMP-2和MMP-9尤为重要。研究表明，烟草及其含量之一的尼古丁可通过激活蛋白激酶-2诱导MMP-2，导致动脉变性和重构[8]。Lindholt等人曾在两个研究中证明，尼古丁和AAA发展具有显著的相关性[9-10]。因此，积极戒烟，对抑制动脉瘤发展起着重要的作用。

1.3 高血脂 高胆固醇水平是引起腹主动脉粥样硬化改变及动脉瘤退化的独立危险因素。有文献指出，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）通过炎症介导途径使腹主动脉基质变性，进一步促进其扩张[11]。因此，在确诊AAA后，可给予他汀类药物，限制AAA的发展[12]。

1.4 糖尿病 糖尿病是心血管事件的一项严重危险因素，然而多项流行病学调查表明，糖尿病与AAA的发展呈负相关。Dattani等人[13]在一项研究中指出，糖尿病有利于延缓AAA瘤体的扩大，并且阐述了糖尿病主要从以下四个通路影响动脉瘤瘤体的扩张。

1.4.1 细胞外基质体积（extracellular matrix，ECM） 2型糖尿病患者的高血糖和高胰岛素血症，通过增加胶原蛋白合成、减少MMPs表达和增加弹性蛋白表达，来减少ECM，从而导致主动脉硬化，影响AAA扩张。Åstrand等人[14]表明，相比于非糖尿病，糖尿病患者动脉壁的内膜及中膜结构明显增厚，且主动脉壁应力减少近20%。这可能是糖尿病患者AAA扩张减慢的原因之一。

1.4.2 细胞外基质糖基化和晚期糖基化终产物形成 慢性高血糖与ECM的非酶交联相关，并使可增加管壁硬度的糖基化终产物增多。同时，糖基化终产物还可以通过保护ECM蛋白不被降解，以及影响组织蛋白酶和MMPs产生，维持血管壁结构[13]。高血糖血症通过增加管壁硬度、减少细胞外基质的降解以及MMPs和组织蛋白酶的表达，来增加晚期糖基化终产物的形成，对AAA发展起保护作用。

1.4.3 炎症和氧化应激 炎症细胞通路上调是AAA发生的重要组成部分[15]。糖尿病可能改变AAA炎症，可能通过激活T细胞胰岛素受体[16]或产生C肽[17]来影响单核巨噬细胞系统。高胰岛素血症影响C-肽介导的炎症反应，降低单核巨噬细胞活性[18]，从而影响AAA的扩张。

1.4.4 管腔内血栓生物学 大多动脉瘤内都存在腔内血栓，可减少主动脉壁应力起到保护作用。高血糖血症通过减少纤维蛋白溶解，形成密集的纤维蛋白凝块，增加纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的表达水平，改变腔内血栓生物学。综合上述途径，加上治疗糖尿病药物对AAA的影响来延缓其发展[13]。

1.5 高血压 高血压是导致AAA发展的独立危险因素。每个循环周期中产生的离散能量，都可以引起弹力蛋白和胶原纤维的波动、紧张及松弛，使得正常血管在正常血压内具有相当大的可扩展性。但是在动脉瘤的主动脉中，这种纤维显著减少。当血压超过正常水平时，导致主动脉僵硬，进一步招募不可扩张的纤维，并导致破裂[19]。

2 标志物

如果AAA的发展过程可以用临床指标去预测监控，那AAA的诊疗更具预见性。Groenveld等人[20]在一项研究中表明，瘤体直径、s-弹性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP）、腔内血栓（intraluminal thrombus ，ILT）大小、肺炎衣原体在血清中的阳性率，可作为预测动脉瘤扩张的危险因素，而瘤体直径、峰值壁应力（peak wall stress、PWS）可作为动脉瘤破裂的有力预测因素。此外，还有诸如纤溶酶-抗纤溶酶复合物[10]等。考虑到研究是基于小样本量以及临床方法学的异质性，欲将这些作为预测动脉瘤发展的标志物，还应进行大样本、前瞻性、方法学辅助研究，证实这些标志物的可靠性和准确性。

2.1 生化检验指标

2.1.1 s-弹性蛋白肽（s-elastin peptides，SEP） 弹性蛋白是主动脉内膜的主要成分之一。有实验表明，SEP作为弹性蛋白的降解产物可刺激白细胞聚集和细胞因子产生。Lindholt等人在一项前瞻性研究中发现，SEP水平与个体动脉瘤扩张率呈温和而明显的相关性[9]。由此指出，SEP可能作为预测AAA扩张的生物学标志物。

2.1.2 肺炎衣原体 肺炎衣原体作为一种广泛传播的病原菌，除了感染呼吸道上皮细胞外，还可以感染巨噬细胞、血管内皮细胞以及平滑肌细胞这些AAA发病的关键因子，因此肺炎衣原体可能是AAA发展的因素之一。Falkensammer等人[21]在一项病例对照研究中，探讨不同病原菌与AAA的联系，结果显示，肺炎衣原体IgA抗体阳性的AAA患者比抗体阴性的患者病程进展快。Roggerio等人[22]也表明，肺炎衣原体与AAA之间联系密切，通过诱发加剧外膜炎症，干扰组织金属基质蛋白酶抑制剂-1抑制MMP-9胶原的降解和凋亡，从而导致血管扩张。综上，肺炎衣原体在血清的阳性率可能作为AAA病程进展的标志物。而Karlsson等人[23]认为，AAA与血液的肺炎衣原体抗体滴度没有明显的联系。但由于样本量小，仍需进一步去证实这一标志物的价值。

2.1.3 纤溶酶-抗纤溶酶复合物（ plasmin-antiplasmincomplexes，PAPs） 据报道半胱氨酸、丝氨酸以及金属基质蛋白酶都参与主动脉壁基质降解，从而导致AAA发生。纤溶酶是一种常见的激活剂，通过激活这三种系统来参与AAA的发病过程，纤溶酶来源于纤溶酶原，并由纤溶酶原激活剂和纤溶酶原激活抑制剂-1的平衡来调节。然而当它进入循环时，纤溶酶立即被抗纤溶酶灭活，形成PAP。Lindholt等人通过研究发现，PAP和小AAA增长率与预测5年内手术率之间存在显著、积极的相关性。由此可见动脉瘤患者PAP水平与AAA的发展具有相关性。

2.2 影像学指标

2.2.1 腔内血栓（intraluminal thrombus ，ILT） 大多AAA中存在ILT，且位置分布不一。ILT通过减少管壁的氧气供应，造成局部缺氧状态，炎症反应增多，进一步减低管壁的完整性，造成膨胀或破裂[24]。血栓内又是凝血系统和纤溶系统同时发生的场所，当血栓内凝血系统、纤溶系统同时工作时释放纤维蛋白酶等物质，有可能损伤动脉壁结构，削弱动脉壁的弹性作用，造成AAA的病情进展，而这种效应又一定程度抵消了ILT对主动脉璧面应力的保护性作用。Haller等人[25]通过研究发现，ILT负荷增加与小直径的AAA破裂相关，提示高ILT负荷是高危小AAA的特征。

2.2.2 瘤体直径 瘤体直径作为临床实践中最常用来判断AAA病程发展的指标，其实用性及可操作性被公众认可，瘤体直径越大，瘤体破裂风险越高。因此，临床上常将瘤体直径作为判断AAA是否需要手术修复的指标。

2.2.3 生物力学和形态学因素 生物力学分析可以提供形态学和血流动力学方面的新指标，这基于当壁应力超过壁强度时动脉瘤破裂这一原理[26]。在血管中存在两种类型的应力（单位面积的力），一是血压产生平面内璧面应力，导致管壁变形；二是血流顺着血管流动产生的与管壁平行的剪应力[27]。这些指标可通过计算机模型获取，如峰值壁应力（peak wall stress，PWS）等，可以作为评估AAA发展的预测工具。Soto等人[28]通过对PWS和直径与AAA关系的研究中发现，相对于无症状的AAA患者，有症状AAA患者的直径和PWS明显增加，并且当直径超过65 mm时，有症状的AAA群体中PWS明显高于无症状AAA。Malkawi等人[29]和Khosla等人[30]分别在两项分析研究中提到，有症状或破裂AAA的PWS明显高于无症状完整的AAA。同时Fillinger等人[31]也认为，PWS在预测AAA破裂方面优于直径。综上，生物力学指标可能在预测AAA破裂具有一定可行性。

3 展望

关于AAA发展影响因素的研究众多，其病理学发展过程包括炎症介导过程、蛋白水解、凝血和纤溶系统激活、平滑肌细胞凋亡、管壁内新生小血管产生和AAA细胞壁生物力学应激[32]。患病个体诸如吸烟、高血脂症等，通过上述途径导致动脉瘤膨胀及破裂，为制定AAA的随访策略提供了指导。当前，临床研究旨在明确AAA的发生发展过程，并找到可预测其发展的可行的、具备临床实用性和可操作性的标志物。但考虑生物标志物无绝对特异性，加上各中心检测水平研究手段不同，各个研究中心对于同一指标的检测结果有差异，且临床研究受样本量等相关指标的限制，但并不意味研究本身无意义。现阶段，对于弹性蛋白等生化指标及腔内血栓等影像学指标的研究也多从病理生理角度解释AAA的发展过程，说明这些标志物具有病理生理学的特异性，并且外周血检测及CT增强扫描操作简便可实现。因此，开展多中心、大样本、前瞻性、符合方法学的临床研究，将这些生物标志物标准化，更加准确的评估AAA的发展过程，是临床工作者期待实现的目标。