骨质疏松性骨折治疗方法研究进展

孙 翔，张银光，董 强

随着世界老年人口的迅速增长，骨质疏松症(osteoporosis，OP)已成为一个重大公共卫生问题。OP一种全身性骨骼疾病，其特征在于骨组织的骨密度降低和骨内结构的退化，导致骨脆性增加使发生骨折风险性加大。骨折是骨质疏松症的一个常见的问题，有效预防和治疗骨质疏松症和骨质疏松性骨折至关重要。近年流行病学研究发现，在欧洲每年有近50万年龄在50～79岁骨质疏松骨折患者，其中女性占总人口的1.1%，男性占0.6%。骨质疏松性骨折的发病率随着年龄的增长而增加，尽管所有年龄段均可能发生，但是女性比男性的发病率高。骨质疏松性骨折增加患者的精神和经济负担，并导致大量医疗资源的浪费。有流行病学研究发现，上世纪90年代仅美国就有400多个住院病人、340万个门诊病人和179个疗养院住宿着骨质疏松性骨折患者。骨质疏松性骨折会导致剧烈的疼痛并降低患者的活动能力，对其的生活质量产生重大影响。65岁或以上的OP患者中，大约有三分之一发生了髋关节和脊柱的骨折。髋部骨折是OP最严重的后果，其发生率70～79岁老年人群中最高，并且在发病1年后，男性累计死亡率高达37%，女性累计死亡率高达25%。大约一半的患者先是失去正常生理功能，随后失去独立生活的能力，需要长期护理。只有一半的幸存者能再次行走，但是其行动能力并不能完全恢复。脊椎骨折常常引起疼痛和脊椎运动受限，这其中五分之一的患者需要住院治疗，有些则需要后续长期护理。在脊柱骨质疏松性骨折中，胸腰段骨折发生率最高，即使在没有明显的疼痛的情况下，脊柱的运动功能同样会受到损害[1-2]。近期美国一项前瞻性研究发现，一处或多处椎体骨折的女性患者，经手术治疗后死亡率较非手术治疗高出23%。髋部骨折和椎体骨折，已证明是骨质疏松骨折导致患者死亡两个重要并发症。近年来，随着医学的发展，微创技术在医疗上应用，治疗骨质疏松性骨折取得了突破性的进展，目前临床上常采用药物治疗和外科微创手术治疗。这里，我们着重介绍骨质疏松性骨折治疗方法研究进展。

1 药物治疗

骨质疏松性骨折的治疗，应充分利用和开发外科材料、技术，以求达到更为坚强的内固定效果，使患者可以快速康复、早期下地功能锻炼，避免发生废用性骨质疏松。同时还应给予积极、规范化的抗骨质疏松治疗，以期达到预防再骨折和内固定失效的治疗效果。因此，改善骨密度是治疗的首选方法，其主要包括麻醉止痛药，严格卧床休息，采用有效的支撑，和同时给予抑制骨吸收和促进骨形成的药物。骨质疏松性骨折早期，主要是保证充足的营养供给，每日摄入钙和维生素D，同时患者要摒弃不良生活习惯，如吸烟、酗酒、高脂高胆固醇饮食等[3]。

1.1 抑制骨吸收药物 骨质疏松症可使用双膦酸盐治疗。骨质疏松症的病理特征在于骨强度受损，导致骨折风险增加。有多种因素会导致骨质疏松症的发生，包括激素丧失（绝经后雌激素降低和雄激素剥夺）、医源性（糖皮质激素使用和移植相关并发症废用性骨质疏松和遗传因素（如成骨不全），这些病因通常可以在个体发病中重叠。绝经后骨质疏松症的特征在于，破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成之间的不平衡，从而使得骨吸收增加。这种相对不平衡导致骨量降低，骨微结构改变和骨折风险增加。在过去的二十年中，双膦酸盐治疗已成为绝经后骨质疏松症的主要临床干预措施，因为双膦酸盐能够选择性地抑制破骨细胞活性，从而延缓骨吸收。通常在使用双膦酸盐的患者中观察到伴发骨折减少和骨密度增加，这种作用被认为是由于破骨细胞形成的新重塑单元的活化频率下降，从而造成成骨细胞相对活性增加。因此，骨小梁结构之间稳定，可以延长其结构支架上的二次矿物质沉积的持续时间，从而增加达到最大程度的骨结构单元矿化度，这是双骨膦酸盐治疗后骨密度改善和骨折风险降低的基础。目前临床上主要有两种类型的双膦酸盐，含氮双膦酸盐类药（nitrogencontaining bisphosphonates，NBPs，如阿仑膦酸钠、伊班膦酸钠，帕米膦酸二钠、利塞膦酸钠和唑来膦酸），非含氮双磷酸盐（NNBPs，如依替膦酸钠）。双膦酸盐通过引起成熟的破骨细胞细胞毒性或代谢性损伤，抑制破骨细胞附着于骨表面，同时可以抑制破骨细胞分化和增殖，破坏破骨细胞的结构，从而抑制骨重吸收。自从它们引入临床实践以来，双膦酸盐已经改变了一系列以破骨细胞介导的骨吸收为特征的骨骼疾病的临床治疗。因此，双膦酸盐合理的使用为符合适应症的患者提供了明显的临床益处，其超过了与二膦酸盐使用相关的风险。同时对于接受双膦酸盐治疗的所有患者，维持足够的钙和维生素D摄入也是至关重要。除了双膦酸盐药物，还有很多药物被证明有抑制骨吸收的作用，可以用来临床。Hoyer-Kuhn等[4]研究表明，抗破骨细胞分化因子的拮抗剂地诺塞麦可以抑制骨祖细胞向破骨细胞分化，并诱导破骨细胞的凋亡。Src磷酸激酶家族的抑制剂塞卡替尼通过I期临床试验证明可以显著抑制破骨细胞的增殖并促进其凋亡[5]。美伐他汀临床上是用来治疗动脉粥样硬化的药物，近期研究发现，美伐他汀可以抑制多核破骨细胞形成，抑制破骨细胞的骨吸收，并诱导成熟的破骨细胞细胞凋亡，提高骨质疏松症患者的骨密度。选择性雌激素受体调节剂和非选择性雌激素受体调节剂是非甾体类的合成药物，它们对骨骼和心血管系统具有与雌激素相似的生物学功能，但对于乳房和子宫内膜没有任何的毒副作用。临床研究发现，选择性雌激素受体调节剂可以促进破骨细胞凋亡，抑制骨重吸收。选择性雌激素受体调节剂如雷洛昔芬、拉索昔芬、和巴多昔芬是最近已经获FDA批准用于临床治疗[6-7]。降钙素是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性并减少破骨细胞的数量，从而减少骨量丢失，是临床上治疗骨质疏松性骨折的二线用药。降钙素可以通过静脉注射、鼻内吸入和口服运用，比其他药物使用方式更方便。临床试验证明，降钙素作用于破骨细胞，通过抑制破骨功能治疗骨质疏松，但作用机制不甚明确，目前降钙素已成为治疗各种类型骨质疏松症的常规用药，具有强烈抑制破骨细胞的作用，短期内可迅速抑制破骨细胞的活性，起到抑制破骨细胞的增殖和减少其数量的作用，从而达到抑制骨吸收和降低骨转换的骨质疏松的长期治疗目的[8-9]。

1.2 提高骨密度、改善骨质类药物 特立帕肽是一类人工合成的肽类激素衍生物，即重组人甲状旁腺激素肽（recombinant human Parathyroid hormone，rhPTH）。特立帕肽是第一个也是目前唯一一个FDA批准用于治疗骨质疏松症的同化剂，其可以刺激成骨细胞增殖，从而促进骨形成、改善骨质量。它通过与PTH / PTHrP 1型受体结合，它能直接刺激骨形成活跃与不活跃的部位骨重建，并启动新的骨重塑网络。同时有研究表明，特立帕肽可以快速促进骨形成而不伴有骨细胞的吸收[10]。

骨质疏松症在促进骨形成药物使用开始之前，排除禁忌很重要，并需谨慎检查血清钙、白蛋白、磷、肌酐、碱性磷酸酶和25-羟基维生素D水平，一般来讲，高钙血症患者禁用PTH / PTHrP类似药物。另外，PTH / PTHrP类似物不得用于原发性或继发性甲状旁腺功能亢进症（例如佩吉特病史、辐射病例）患者及骨转移瘤患者。具有肾结石病史的患者，应尽量避免使用PTH / PTHrP类似物。同时应该慎重使用该类药物的患者还有维生素D缺乏的患者其血清维生素D储存量为30 ng/dL。越来越多的证据表明，特立帕肽在骨折治疗中有促进骨折愈合的作用，然而特立帕肽目前尚未获得FDA批准用于治疗骨折愈合资格，但是已被许多临床医生颁发了“许可证”。虽然先前已有许多临床前研究已经证明，PTH可以促进骨折愈合，然而在一项绝经前妇女下肢应力性骨折特立帕肽治疗的随机对照研究中发现，与安慰剂相比，特立帕肽治疗组在治疗8周后产生了明显的骨形成，使用特立帕肽组（83.3%），与安慰剂组（57.1%）有明显促进的应力性骨折愈合的作用。研究发现在愈合率上，两者之间并没有统计学意义。

狄诺塞麦是一种单克隆抗体，可阻断核受体激活剂的结合因子kB受体的配体，后者是破骨细胞形成、激活和生存的重要作用位点。有研究报道，100名患有骨质疏松症的绝经后妇女分别分为接受特立帕肽治疗（20 mg/d）组，狄诺塞麦治疗组（每6个月60 mg）及两者联合治疗组。经过12个月的治疗后发现，腰椎骨密度在联合治疗组中增加更多（9.1%），而单独使用特立帕肽和狄诺塞麦组分别为6.2%和5.5%。股骨颈和全髋骨密度在联合组中增加也是最多。虽然目前没有更多的数据支撑，但是研究者认为特立帕肽和狄诺塞麦一起使用可以用于治疗骨折风险最高的患者。我们认为，还需要有更多的高质量的临床研究探讨特立帕肽对于骨折愈合作用的影响。其他可以促进骨形成的药物包括雷尼酸锶，其可以通过钙敏感受体抑制破骨细胞功能，同时促进对成骨细胞分化和增殖，增加骨密度[11]。最近研究发现，骨质疏松性骨折患者使用雷尼酸锶治疗后，会出现一些常见的不良反应，如心血管事件、静脉血栓栓塞、心肌梗塞、胃肠不适体征和神经系统紊乱，如头痛、癫痫发作，以及记忆丧失[12]。因此，该药物对于骨质疏松的安全性还需要进一步的探讨。

2 手术治疗

根据骨质疏松患者发生易骨折的部位，主要包括骨质疏松性非椎体骨折和骨质疏松性椎体骨折。这类患者发生骨折后，需要及时采用有效的手术缓解患者的痛苦，挽救患者的生命，改善其生活质量。

2.1 骨质疏松性非椎体骨折骨折 临床上对这类骨质疏松性骨折患者进行螺钉内固定时，应将固定螺钉放置在骨骼质量最好的地方。当需要钢板固定时，在保证骨折部位稳定的前提下，应尽可能减少钢板与骨的接触面积[13]。最近的研究表明，骨自体移植物或同种异体移植物，骨水泥或骨替代物等新型技术，可以用来治疗骨质疏松性骨折，并且能减少骨折再发生的风险，减轻患者的痛苦，提升患者的幸福感[14]。

2.2 骨质疏松性椎体骨折 临床上治疗椎体骨质疏松性骨折的微创手术主要有经皮椎体成形术（percutaneous vertebroplasty，PVP）、球囊扩张椎体成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）。Barr等[15]研究者提出，对于非手术治疗（保守治疗）无效并伴有高度疼痛的患者，PVP是最合适的治疗方法。同时美国矫形外科学会（AAOS）建议，椎体骨折疏松性骨折在非手术治疗无效的条件下，可以选择PVP。PKP是美国Kyphon公司研制的一种可以用于临床手术的膨胀球囊，其逐渐演变成目前临床上治疗骨质疏松性骨折的技术—经皮球囊椎体成形术（balloon kyphoplasty,BKP），其是在经皮椎体成形术基础上，于注射导管到达椎体内指定区域后加用扩张球囊，使伤椎尽可能的恢复一定的高度，缓解后凸畸形。然后在球囊扩张形成的空间里注入骨水泥，起到增加椎体强度和稳定性的作用。Karliner等通过一项随机对照试验发现，患有骨质疏松性椎体骨折的患者，需要在非手术治疗之前进行经皮球囊BKP的手术，其可以明显提高患者的治愈率并且减少患者的疼痛[16]

Wang等通过一项纳入845名患者的Meta分析发现，PKP和PVP两种术式在长期疼痛缓解率、术后功能恢复程度以及术后邻近椎体再次骨折的发生率均较为相近。但相较PVP而言，PKP能产生更好的支撑作用，更好的短期疼痛缓解率，更有效地降低脊柱后凸角。但也存在着手术时间长、费用高的缺点。对于急性压缩性骨折而言，如果椎体整体压缩程度较大，后凸畸形较为明显且椎体后缘存在损伤考虑时，则优先选择行PKP 治疗。而对于压缩程度较小、椎体后缘完整的骨折，则可以优先选择PVP术。除此之外，美国的一项大型数据研究显示，PKP在降低术后死亡率上具有明显优势。随着医疗技术的进步，现在临床上出现很多新型的椎体系统来代替球囊，其中包括Vessel-X骨材料填充椎体成形术，蛋壳技术，Kiva椎体成形术等[17-18]。

综上所述，微创手术造成的损伤较小，并且可以显著的缓解疼痛，快速恢复伤椎高度和矫正脊柱后凸畸形，目前已成为手术治疗骨质疏松性椎体骨折的首选方法。但手术治疗同时，也存在弊端，其对患者的副作用大，并且患有骨质疏松性骨折的患者大多为老年人，不适合选择该类手术治疗。

4 总结

随着社会经济的发展和人类寿命延长，人口老龄化日趋严重，骨质疏松性骨折发病率逐年增加。目前还没有明确评判标准预测OP患者发生骨折风险。只有当患者发生骨折后才能被确诊为骨质疏松性骨折。目前，临床上已有多种增加骨密度药物降低OP患者发生髋部骨折和椎骨骨折的风险。但是药物直接治疗骨质疏松性骨折存在药效作用时间短，疗效不明显，长期服用毒副作用较大等缺点，并且目前大多数治疗骨质疏松性骨折的新药仍处于研究阶段。手术可以快速恢复骨质疏松症患者椎体高度，矫正椎体后凸的畸形，缓解骨质疏松性骨折患者的疼痛。但是由于骨质疏松症是长期进行性疾病，患者接受微创手术治疗后，其临近的椎体再次的发生骨折风险较大。因此，在临床治疗过程中应注重药物的使用方法、剂量、疗程以及药物间的相互配伍，根据骨密度、骨代谢标志物等临床指标，评定患者处于骨质疏松的哪个阶段，确定最佳治疗方案，减轻患者痛苦。治疗骨质疏松性骨折目前面临着巨大挑战，需要广大科研工作和临床医生共同努力。