上肢深静脉血栓形成溶栓抗凝治疗并发黄体破裂1例

赵真竹，刘 明，赵亚男，程 琳，郝清智

1 临床资料

患者女性，35岁，体重100 kg，身高160 cm，1 d前无明显诱因突发左上肢红肿、疼痛，无条索样硬结，无胸闷、胸痛，无咳嗽、咯血等症。患者2007年曾行剖宫产术，月经8/45～60 d，量中色可。2017年10月3日，同既往月经。专科检查：左上肢肿胀明显，以左上臂为主，皮色红，皮温高，左上臂肌肉紧韧，伴明显挤压痛。左侧桡、尺动脉搏动良好。右上肢皮色、皮温可，右上肢肌肉松软，无挤压痛。辅助检查：上肢静脉彩超示：左锁骨下静脉、腋静脉近端血栓形成。血常规示：WBC 12.91×109/L，中性粒细胞绝对值 9.26×109/L，PLT 228×109/L，MPV 10.5fL，血红蛋白（Hb）124 g/L；凝血四项示：APTT 49.2 sec；血浆D-二聚体0.55 μg/mL；血沉 10 mm/h；余无明显异常。诊断：锁骨下静脉血栓形成（左）；上肢深静脉血栓形成（左）。排除抗凝、溶栓禁忌，考虑其血栓部位较高，置管溶栓过程中易致血栓脱落，受重力作用较下肢深静脉血栓更易发生肺栓塞，需放置上腔静脉滤器预防，故给予注射用尿激酶（丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H44020645）50万 IU ivdrip QD，依诺肝素钠注射液（深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056848）0.9 mL ih Q12H，。治疗4 d后，患者突发下腹疼痛，右侧明显，可耐受，无发热，无恶心呕吐，无腹泻。查体: 患者肥胖体型，血压：116/70 mmHg，心率：105次/min。下腹部压痛、反跳痛，移动性浊音弱阳性。妇科彩超示：右侧附件区包块（4.0 cm×2.8 cm×2.4 cm，边界清，周边探及血流）；盆腔积液（4.5 cm×

1.5 cm）；宫颈囊肿。尿妊娠试验：阴性。Hb 97g/L；HCG（-）；APTT 46.8 sec。血常规示血红蛋白明显下降，排除腹部受压、撞击及性生活史，考虑有急性内出血可能，与患者及家属充分沟通后，停止抗凝、溶栓治疗，为明确诊断行后穹窿穿刺术，抽出不凝血20 mL。患者病情较重，向患者及家属交代病情并征得同意后，急诊行腹腔镜探查术，盆腔内见较多游离血性液体及凝血块，右侧卵巢有一约3 cm×4 cm大小囊肿，其上见破溃口，无活动性出血，余未见异常。遂行腹腔镜下右侧卵巢囊肿切除术+盆腹腔粘连松解术+盆腹腔积液清除术，手术顺利。术后病理示：右卵巢黄体。术后继续给予少量抗凝治疗，3 d后行左上肢彩超示：左锁骨下静脉、腋静脉近端血栓形成，再通。7 d后行妇科彩超示：双侧附件区未探及异常回声；宫颈囊肿。患者无明显不适出院。

2 讨论

2.1 上肢深静脉血栓形成的发病原因探讨 上肢深静脉血栓形成（upper extremity deep venous thrombosis，UEDVT）的病因可分为原发性和继发性血栓形成，原发性的血栓形成是指由局部结构变异导致的血栓形成，例如Paget-Schroetter综合征，发病率约占UEDVT的20%。继发性UEDVT通常多见于深静脉置管后、恶性肿瘤、妊娠、创伤及遗传性血栓形成倾向的患者[1-2]。目前国内关于发生UEDVT危险因素的临床研究报道相对较少，国外报道如Groot等研究发现UEDVT发生与年龄、恶性肿瘤、深静脉置管、肥胖等因素相关[3]。本病案报道中，患者体型肥胖，体重指数39.1。排除其他明显的继发性危险因素，肥胖可导致血脂异常，静脉血流速度减慢，血液成高凝状态，成为导致血栓形成的高危因素。Abdollahi等[4]研究表明肥胖的患者（BMI≥30 kg/m2）增加了比正常人高2倍的血栓风险。除此之外，也不排除原发性原因导致血液高凝，目前国内临床缺少相关辅助检查手段，无法明确诱因。有些学者认为原发性血液高凝者血栓首次发生常在45岁之前，在手术、创伤等情况下诱发，且血栓易反复发生，部位常不典型。

2.2 黄体破裂的发病原因探讨 卵巢在排卵后形成黄体，正常成熟黄体直径2～3 cm，黄体内积液增多超过3 cm以上者称黄体囊肿[5]。黄体破裂多发生于右侧卵巢，左侧较少见，这可能与右侧卵巢动脉由腹主动脉直接分支而动脉压较高和乙状结肠保护左卵巢免受外力影响等因素有关[6]。黄体破裂分自发性破裂和外因性破裂，自发性多次破裂患者多有凝血功能障碍，如凝血因子缺乏或先天性纤维蛋白原缺乏等；外因性破裂分物理诱因和药物诱因两方面，物理诱因如下腹受到撞击，以及剧烈跳跃、奔跑、用力咳嗽或解大便时，导致腹腔内压力突然升高。药物因素主要是抗凝溶栓药物（华法林、低分子肝素等）治疗引起女性排卵后卵巢黄体破裂出血。Cetinkaya等[7]研究数据表明正常女性排卵时腹腔出血可表现为“经间痛”，临床意义不大，若伴随使用抗凝药物可能会发生严重的危及生命的出血和急腹症。Hoffman[8]提出，绝经前妇女出现急性下腹痛、妊娠试验阴性、新发贫血，若同时有先天性凝血障碍的个人或家族病史，或接受抗凝治疗，均应怀疑有黄体囊肿破裂出血；并指出有较高黄体囊肿破裂出血风险的妇女可分为两类，其中一类就是因血栓疾病而进行抗凝治疗的患者。排除该患者凝血功能障碍病史，这一观点与本病案报道的病因分析不谋而合。另外国内外多数文献报道，在溶栓药物使用致出血发生时，主要是在治疗脑卒中时促进出血转化或导致脑部出血，而导致黄体破裂出血的文献报道至今尚属空白。

2.3 抗凝溶栓药物导致出血机制的探讨 目前文献中报道的黄体破裂出血多在心脏瓣膜置换术后长期抗凝所致。Gupta等[9]在2015年曾报道三例心脏瓣膜置换术的患者，在口服抗凝药华法林的治疗过程中出现卵巢黄体破裂。Gupta等[10]在2007年曾报道过两例黄体破裂出血的患者：一名置换人工二尖瓣的35岁女性和一名抗磷脂抗体综合征患者，均在口服抗凝药物治疗期间发生黄体破裂出血。另外，蛋白S缺乏和先天性Ⅹ因子缺乏的患者也会引发黄体破裂出血。而国内只有在2009年报道过1例因肝素治疗引发黄体破裂出血的病案报道[11]。

本例患者使用依诺肝素钠抗凝治疗，主要抑制Ⅹa活性。而溶栓治疗使用的尿激酶，可直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统，催化裂解纤溶酶原成纤溶酶，后者能降解纤维蛋白凝块、纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等。还能抑制血小板聚集。综上所述，两种药物的应用不仅能抑制凝血因子的作用，还能激活纤溶系统，抑制血小板聚集，使血液凝固过程减慢和减弱，卵泡泡膜内的血液未完全形成凝块，卵巢排卵后卵巢壁破口不能及时被纤维蛋白封闭，导致血液自卵巢壁破口不断渗出，进而引发黄体破裂出血。就本例患者而言，排除黄体破裂的物理因素及凝血障碍病史及家族史，抗凝溶栓药物的应用是导致黄体出血的最大可能性原因。

综上所述，患者在抗凝溶栓治疗过程中，除观察生命体征和有无皮肤黏膜、牙龈、尿道等的出血，尤其对于未绝经的女性，还要了解其月经史及末次月经时间，若出现急性腹痛、腹胀，临床医生需考虑是否存在黄体破裂出血的可能，及时监测凝血指标和Hb浓度、RBC数量，并与异位妊娠进行鉴别。若发生黄体破裂出血，临床医生目前可选择的治疗方式有保守治疗和外科手术。

保守治疗在患者血流动力学稳定、尿量充足、临床症状及血液病理学检查无明显变化时可以选择。对于先天性和医源性凝血障碍患者，推荐长期使用孕激素、低剂量联合口服药物或促性腺激素释放激素类似物进行无排卵治疗，以避免潜在的卵巢出血，挽救卵巢[10]。对于需要长期抗凝的妇女，抑制排卵是预防出血的首要选择，而口服排卵抑制药在减少血栓形成方面是相对安全有效的[12]。如果病人血流动力学不稳定或出血不能在合理的时间控制而致出血量较大，需进行手术干预。手术方式包括开腹或腹腔镜卵巢切除术以及黄体囊肿切除术配合局部止血以保留卵巢。腹腔镜手术时间随经验的增加而缩短，因其微创、出血少、时间短等优势作为首选术式，并可以尝试将腹腔镜检查作为一种诊断和治疗的手段，但在手术过程中清洗和吸收血块的难度却有所增加，建议必要时行剖腹手术[13]。