超声心动图机械同步性指标与心脏再同步化治疗临床疗效的相关性研究

王佳玉，张萍，李学斌，郭继鸿*

心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）通过双心室起搏治疗药物难治性心力衰竭的临床疗效已经为大规模临床试验证实，其能够显著改善慢性心力衰竭患者的左心室收缩功能、临床症状、生活质量和运动耐力。但是，在严格按照心电图QRS波时限和形态等标准筛选CRT患者后，仍有1/3患者对CRT无反应［1］。为了提高患者对CRT的反应性，超声心动图指标是否能够预测CRT反应性以及超声心动图在CRT优化中的作用正在探讨中。心室的机械同步性可以通过传统超声心动图、组织多普勒成像和其他方法进行评价。研究证实，CRT后规律随访并且进行指标优化的患者，CRT无反应发生率更低［2］；使用超声心动图进行指标优化的患者同使用心电图或CRT内置软件自动优化的患者相比，疗效更佳［3］。本研究旨在分析CRT患者超声心动图机械同步性指标与临床疗效的相关性，为临床治疗慢性心力衰竭患者提供借鉴。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2009年6月—2013年6月北京大学人民医院心脏中心行CRT的慢性心力衰竭患者。CRT指征为：（1）纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级；（2）左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤ 35%；（3）QRS波 时 限≥120 ms；（4）采用慢性心力衰竭规范化药物治疗。本研究获得本院伦理委员会审批，患者均知情同意。

1.2 超声心动图检查 所有患者在CRT前后进行超声心动图检查。患者取左侧卧位，连接同步体表心电图，采用3.5 MHz探头，取胸骨旁左心室长轴、标准心尖两腔和四腔切面，采用双平面Simpson's法计算LVEF。治疗前仅记录LVEF，治疗6个月后记录LVEF及机械同步性指标。

1.2.1 心率校正左心室舒张充盈时间（diastolic filling time/RR interval，DFT/RR） 左心室舒张充盈时间在超声心动图上是跨左房室瓣血流频谱E峰起始至A峰终点的时间，同时测量相对应的RR间期，计算两者比值并以百分数形式表示，当DFT/RR＜40%时认为房室收缩失同步。

1.2.2 EA峰重叠比例 在左房室瓣血流频谱上，E、A峰交点至E峰终点时间（A）与E峰顶点至E峰终点时间（B）比值，以百分比表示（见图1）。

1.2.3 室间隔后壁机械延迟（septum posterior wall mechanical delay，SPWMD） 在左心室胸骨旁长轴或者短轴切面应用M型超声评价，室间隔和后壁内向运动峰值时间差，当SPWMD＞130 ms时定义为室间隔后壁机械运动失同步。当患者室间隔无运动（多见于左束支传导阻滞且LVEF较低时），无法测量室间隔内向运动的收缩峰值时，使用彩色M型组织多普勒测量，即室间隔从蓝色变为红色，后壁从红色变为蓝色，两者之间的时间差即为SPWMD。

图1 EA峰重叠比例计算方法和示意图Figure 1 EA peak overlap ratio calculation method and schematic diagram

1.2.4 左心室射血前时间（left ventricular pre-ejection period，LVPEP） 在心尖长轴切面获得主动脉瓣血流速度频谱，使用脉冲多普勒超声心动图测量LVPEP，即体表心电图QRS波起点至主动脉瓣血流频谱起始的时间间期。当LVPEP＞140 ms时认为左心室收缩延迟。

1.2.5 心室间机械延迟（inter-ventricular mechanical delay，IVMD） 在胸骨旁短轴切面获得肺动脉瓣脉冲多普勒频谱，测量从QRS波起始至肺动脉瓣血流频谱起始的时间间期，定义为右心室射血前时间（right ventricular pre-ejection period，RVPEP），LVPEP与RVPEP的差值即为IVMD，当IVMD＞40 ms定义为心室间机械收缩失同步。

1.2.6 速度时间积分（velocity time integral，VTI）VTI在多普勒频谱中等于基线与多普勒频谱包绕的面积，分别在主动脉瓣和左房室瓣血流频谱中测量，称之为主动脉瓣血流速度时间积分（VTIAV）和左房室瓣血流速度时间积分（VTIMV）。

其中，DFT/RR和EA峰重叠比例用来评估房室收缩同步性，SPWMD用于评估心室内机械同步性，LVPEP、IVMD用于评估心室间机械同步性。

1.3 反应性的定义 根据患者治疗后6个月随访时的临床效果和超声心动图结果进行评价，根据不同反应性将入选患者分为3组：（1）无反应组：治疗后患者临床效果和超声心动图指标没有改善，或者进行心脏移植，或者治疗后6个月内死于进展性心力衰竭［1］；（2）有反应组：治疗后患者NYHA心功能分级改善至少1级，并且LVEF增加≥5%［4-5］；（3）超反应组：NYHA心功能分级Ⅰ～Ⅱ级并且LVEF增加＞15%或者LVEF绝对值≥ 50%［6-7］。

1.4 数据收集与整理 一般资料包括患者性别、年龄、心力衰竭病因（缺血性心肌病或非缺血性心肌病）、心电图QRS波形态（完全性左束支传导阻滞或室内传导阻滞）和时限、超声心动图LVEF。治疗后6个月随访时收集资料包括：心电图自动测量的12导联平均QRS波时限、超声心动图指标（LVEF、DFT/RR、EA峰重叠比例、SPWMD、LVPEP、IVMD、VTIAV、VTIMV）。

1.5 统计学方法 采用SPSS 16.0软件（SPSS institute，chicago，USA）进行统计学分析。计量资料符合正态分布以（s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；计数资料比较采用χ2检验；CRT无反应及超反应影响因素分析采用多因素Logistic回归分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共纳入行CRT的慢性心力衰竭患者124例，其中男98例，女26例；平均年龄（59.4±10.7）岁；缺血性心肌病26例，非缺血性心肌病98例；心电图QRS波呈完全性左束支传导阻滞80例，呈室内传导阻滞44例。治疗后6个月随访时，无反应组34例（27.4%），有反应组48例（38.7%），超反应组42例（33.9%）。3组患者性别、年龄、心力衰竭病因、治疗前QRS波形态、QRS波时限、LVEF比较，差异均无统计学意义（P＞0.05，见表1）。

2.2 治疗后6个月QRS波时限、LVEF及超声心动图机械同步性指标比较 3组患者治疗后6个月QRS波时限、IVMD、VTIAV、VTIMV比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；3组患者治疗后6个月LVEF、DFT/RR、EA峰重叠比例、SPWMD、LVPEP比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；其中有反应组患者LVEF、DFT/RR较无反应组升高，SPWMD较无反应组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）；超反应组患者LVEF、DFT/RR较无反应组和有反应组升高，SPWMD较无反应组和有反应组降低，EA峰重叠比例、LVPEP较无反应组降低，差异均有统计学意义（P＜0.05，见表2）。

2.3 CRT无反应影响因素的多因素Logistic回归分析以CRT无反应（赋值：是=1，否=0）作为因变量，以治疗后QRS波时限延长（赋值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（赋值：是=1，否=0）、EA峰重叠比例＜10%（赋值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（赋值：是 =1，否=0）、LVPEP＞140 ms（赋值：是 =1，否=0）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，治疗后QRS波时限延长与CRT无反应有回归关系（P＜0.05，见表3）。

表1 3组患者一般资料比较Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.4 CRT超反应影响因素的多因素Logistic回归分析以CRT超反应（赋值：是=1，否=0）作为因变量，以治疗后QRS波时限延长（赋值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（赋值：是=1，否=0）、EA峰重叠比例＜10%（赋值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（赋值：是=1，否=0）、LVPEP＞140 ms（赋值：是=1，否=0）为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，DFT/RR≥55%和EA峰重叠比例＜10%与CRT超反应有回归关系（P＜0.05，见表4）。

3 讨论

CRT作为一项不断探索和深入研究的慢性心力衰竭治疗技术，已经获得许多进展，2016年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南中，CRT已经成为药物难治性充血性心力衰竭的有效治疗手段［8］。但是临床研究表明，CRT后患者反应性不同，约有1/3的患者对CRT无反应［9］，因此明确对CRT疗效的影响因素以及判断哪些患者能够从治疗中获益，显得尤为重要。本研究分析超声心动图指标与CRT反应性的相关性，结果显示CRT后QRS波时限延长与CRT无反应相关，DFT/RR≥55%和EA峰重叠比例＜10%与CRT超反应相关。

表3 CRT无反应影响因素的多因素Logistic回归分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of non-response to CRT

表4 CRT超反应影响因素的多因素Logistic回归分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of super-response to CRT

CRT的治疗机制是改善电、机械活动同步性，QRS波时限代表心室电活动的同步性，超声心动图可以用于评估机械同步性，主要包括房室同步性、心室内同步性和心室间同步性。

3.1 房室同步性 AV间期优化的目的是确保最大限度地左心室充盈，使左心室收缩不会在充盈完全结束之前完成。TAYAL等［10］发现通过优化AV间期可以迅速改善LVPEP、RVPEP、心室间机械延迟和其他心功能指标。有研究表明对CRT患者优化AV间期，在6周后跨左房室瓣舒张早期血流速度峰值与左房室瓣瓣环舒张早期速度比值（E/E'）以及左房室瓣环运动均显著改善，LVEF升高，6 min步行距离也有改善［11］。

在左房室瓣血流图上，E峰起始到A峰终点的时间间期代表左心室舒张充盈时间（DFT），当DFT小于心动周期的40%时，则认为存在房室失同步［12］。在本研究中，入选患者DFT/RR平均为44.7%～61.2%，房室机械活动同步，从无反应、有反应到超反应患者，DFT/RR显著延长，超反应患者CRT后房室同步性更佳，而无反应患者DFT/RR最低。根据上述两个指标可以说明，尽管CRT后每例患者均进行超声心动图指标的优化，但是最终设定的指标是多个指标综合考虑的结果，对于CRT后发生超反应的患者，起搏器指标设定获得了最佳的房室同步性，保证了左心室有效地舒张充盈，而无反应组患者房室同步性并未显著改善。

多因素Logistic回归分析结果显示，DFT/RR≥55%和EA峰重叠比例＜10%与CRT超反应相关。DFT/RR和EA峰重叠比例代表房室同步性，说明，CRT后优化房室传导同步性即AV间期优化作用重要，这与临床上通常先优化AV间期后优化VV间期的优化顺序具有一致性，即在保证房室同步性的前提下，再调整合理的心室内和心室间同步性，患者可能更多获益。

表2 3组患者治疗后6个月QRS波时限、LVEF及超声心动图机械同步性指标比较（x±s）Table 2 Comparison of QRS duration，LVEF and echocardiographic mechanical synchrony parameters among three groups in the six months after the treatment

3.2 心室内同步性 作为CRT通过双心室起搏来改善心室间和心室内失同步的基本原理，间隔与左心室游离壁之间的机械同步性是左心室游离壁起搏最重要的目标［13-14］。目前，临床上通过测定SPWMD来反映间隔和游离壁的机械同步性，这是使用超声心动图来预测CRT反应性的关键。尽管术前NYHA心功能分级或心力衰竭病因等很多因素与CRT后左心室逆重构相关，正如PROSPECT研究亚组分析结果显示，基线间隔和游离壁的机械同步性是CRT后反应性的关键指标［15］。目前研究证实，完全性左束支传导阻滞是CRT患者获益的重要预测因素［16］，说明，心电图为完全性左束支传导阻滞的患者是间隔和游离壁存在机械失同步的反映，这比使用超声心动图进行测量更加精确。

本研究中患者SPWMD平均为62～114 ms，CRT后间隔-后壁机械活动没有显著失同步或者失同步已经改善，从无反应、有反应到超反应患者，SPWMD逐渐缩短。研究表明，治疗前SPWMD＞130 ms对于CRT后反应性具有良好的预测价值，同时SPWMD也用于评价治疗前后心室内同步性的变化［17］。本研究中，超声心动图指标优化后患者间隔-后壁机械同步性均改善，超反应患者间隔-后壁机械活动同步性最佳。但是，SPWMD仅测量室间隔和后壁收缩的时间差，不能反映心脏各个壁的收缩，当患者存在室间隔矛盾运动时无法判断收缩末期的波形，或者患者胸骨旁的透声窗不理想，或者不能完全垂直取样，这些因素均增加了测量的难度，PROSPECT研究不推荐单独将SPWMD应用于评估左心室内同步性，可以作为其他方法的补充［18］。与既往研究结果相似，本研究多因素Logistic回归分析结果显示SPWMD与CRT无反应和超反应均无相关性。

3.3 心室间同步性 CRT后VV间期的优化方法包括：（1）主动脉或左心室流出道VTI；（2）脉冲多普勒室间机械延迟（IVD）；（3）组织多普勒成像评价机械同步性。在心尖长轴面测量心电图QRS波起始到主动脉多普勒血流起始的时间间期称为LVPEP，当LVPEP＞140 ms时，认为存在左心室内失同步，CARE-HF研究中，将LVPEP作为患者的入选标准之一［19］，但是这是一个左心室整体功能严重受损的非特异性指标，不能反映室壁节段运动的不同步性。从心电图QRS波起始到肺动脉多普勒血流起始的时间间期称为RVPEP，主动脉和肺动脉射血前时间间期差值即为左、右心室机械传导延迟IVMD，当IVMD＞40 ms时认为存在心室间机械失同步。但是，LVPEP、RVPEP不能在同一个心动周期内进行测量，并且RVPEP容易受右心室整体功能的影响，因此，IVMD变异性较高。ACHILLI等［20］研究表明，IVMD预测CRT反应性的灵敏度和特异度分别为66%和55%。也有研究表明，IVMD不能预测左心室逆重构［21］。

本研究中，无反应组患者LVPEP均值超过160 ms，有反应组和超反应组患者LVPEP均值均接近140 ms，无反应组长于有反应组和超反应组；3组患者平均IVMD均＜40 ms，表明，尽管无反应组IVMD均值为22.8 ms，但是LVPEP均值超过160 ms，总体评价无反应组心室间机械同步性仍然较差。

综上所述，本研究提示，慢性心力衰竭患者对CRT反应性不同，27.4%的患者对CRT无反应，33.9%的患者对CRT超反应。多因素Logistic回归分析发现，治疗后QRS波时限延长与CRT无反应相关，DFT/RR≥55%和EA峰重叠比例＜10%与CRT超反应相关。尽管本研究中所有超声心动图指标来自同一中心、所采用的测量方法相对规范化，但是基于超声心动图技术本身存在可重复差、变异性大等特点，同PROSPECT研究［18］所阐述的一样，本研究中的数据和计算的结果不能除外会受其影响。应该探索超声心动图测量左心室同步性更准确的方法，如果这样，超声心动图在选择CRT患者方面可能起到关键性作用，能够更准确地预测患者CRT后反应性，并在CRT后优化中获得更佳的心脏同步性。此外，超声心动图和其他影像学包括心脏磁共振成像（MRI）等相互结合也有助于增加患者的机械同步性。

作者贡献：张萍、郭继鸿进行文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析；王佳玉进行数据收集、整理，统计学处理，撰写论文；王佳玉、李学斌进行结果的分析与解释；张萍、李学斌进行论文的修订；郭继鸿负责文章的质量控制及审校，对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。