肝动脉造影化疗栓塞术联合替吉奥胶囊治疗原发性肝癌患者的临床疗效

丁可 韩菲菲 徐庆

【摘要】 目的：探究肝动脉造影化疗栓塞术（TACE）联合替吉奥胶囊治疗原发性肝癌的临床效果。方法：选取2016年12月-2018年12月本院收治的原发性肝癌患者40例。按照随机数字分配法将其分为试验组与对照组，各20例。对照组采取TACE术，试验组采取TACE术联合替吉奥胶囊方案。比较两组临床疗效、肝肾功能（ALT、TBIL、AST、β2-MG、BUN及Scr）水平以及CT灌注值。结果：试验组临床总有效率为85.00%，高于对照组的55.00%（P<0.05）;治疗后，试验组血流量（BF）、血容量（BV）、对比剂的平均通过时间（MTT）、表面通透性（Ps）、肝动脉分数（HAP）、肝动脉灌注量、总肝灌注量及肝动脉灌注指数均低于对照组，门静脉灌流量高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗后，试验组ALT、TBIL、AST均低于对照组（P<0.05），两组治疗前后β2-MG、BUN及Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：经TACE联合替吉奥胶囊治疗的原发性肝癌患者治疗效果显著，且安全性较好。

【关键词】 肝动脉造影化疗栓塞术; 替吉奥胶囊; 原发性肝癌

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy of hepatic arteriography chemoembolization and Tegio Capsules in treatment of primary hepatocellular carcinoma.Method：A total of 40 patients with primary hepatocellular carcinoma admitted to our hospital from December 2016 to December 2018 were selected.According to the random number distribution method，they were divided into experimental group and control group，20 cases in each group.The control group was treated with TACE，and experimental group was treated with TACE combined with Tegio Capsules.The clinical efficacy，liver and kidney function（ALT，TBIL，AST，β2-MG，BUN and Scr）and CT perfusion values between two groups were compared.Result：The total clinical effective rate of experimental group was 85.00%，which was higher than 55.00% of control group（P<0.05）.After treatment，the blood flow（BF），blood volume（BV），mean transit time（MTT），surface permeability（Ps），hepatic artery fraction（HAP），hepatic artery perfusion volume，total hepatic perfusion volume and hepatic artery perfusion index of experimental group were lower than those of control group，and the portal vein perfusion volume was higher than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.After treatment，the levels of ALT，TBIL and AST in experimental group were lower than those of control group（P<0.05），the levels of β2-MG，BUN and Scr before and after treatment were compared between two groups，the differences were not statistically significant（P>0.05）.Conclusion：The treatment of primary hepatocellular carcinoma patients by TACE combined with Tegio Capsule is effective and safe.

【Key words】 Hepatic arteriography chemoembolization; Tegio Capsules; Primary hepatocellular carcinoma

First-authors address：Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine，Jiangmen 529000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.17.003

原發性肝癌是以肝区疼痛、肝肿大及乏力、食欲减退、腹胀、呕吐等一系列症状为主要表现的恶性肿瘤[1]。统计学研究显示，原发性肝癌全球发病率及死亡率逐年增高，我国肝癌发病率约为30.3/10万，年死亡人数约为14万，占全球死亡人数的42.62%[2]。原发性肝癌发病较为隐匿，且进展迅速，诸多患者于就诊时已至中晚期，失去手术治疗的机会且预后较差。当前针对此类患者常采取肝动脉造影化疗栓塞术（TACE）[3]。然而临床对TACE存在诸多争议，除TACE外，联合射频消融、冷冻、索拉非尼及全身化疗等均为本病的常见治疗方案。当今新药物索拉非尼以及贝伐单抗因其价格昂贵及其存在的毒性反应暂时无法被大众接受[4]。替吉奥胶囊是能够抑制癌症细胞增殖的氟尿嘧啶衍生口服药物，曾有研究表明，替吉奥能用于控制癌症晚期肝转移，从而提高生活质量[5]。本研究选取40例原发性肝癌患者，对TACE联合替吉奥胶囊治疗原发性肝癌患者的临床疗效进行研究。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年12月-2018年12月本院收治的原发性肝癌患者40例。（1）纳入标准：诊断符合人民卫生出版社2005年编制《临床诊疗指南-肿瘤分册》[6]，患者出现肝区疼痛、食欲减退、饭后上腹饱胀、消化不良、恶心呕吐、肝肿大以及消瘦乏力等相关临床症状，疾病至晚期存在上消化道出血、肝性脑病及肝肾功能衰竭等;经病理或临床确诊为原发性肝癌患者;预计生存期超过6个月;同意拟行含TACE方案超过2周期者;年龄30～70岁;体力状况评分（ECOG）0～2分;卡氏评分≥70分;患者骨髓、肝肾、心肺功能均正常。（2）排除标准：妊娠期和哺乳期妇女;合并其他严重的感染性疾病者;既往神经功能异常、认知功能障碍者;治疗前经手术、消融、分子靶向治疗等其他抗肿瘤治疗患者;合并其他肿瘤，对本研究应用药物存在过敏反应;试验期间服用抗血管治疗药物等可能影响本试验疗效观察的药物。按照随机数字分配法将其分为试验组与对照组，各20例。本研究经市人民医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.2 方法 对照组采取TACE术，予以Sedlinger法插管，首先行腹腔动脉造影以确定肿瘤大小、类型、范围、血供情况，其次进行超选择性插管至肝癌所在的肝段动脉，予以灌注化疗和栓塞。根据肿瘤大小和血供情况以采取灌注药物（即碘化油、吡柔比星、造影剂混合成乳化剂），部分患者根据具体情况联用聚乙烯醇颗粒（PVA）。试验组采取TACE术联合替吉奥胶囊方案，TACE术同对照组，术后第1～14天应用替吉奥胶囊（生产厂家：齐鲁制药有限公司，批准文号：国药准字H20100151，规格：每粒25 mg）25 mg口服，2次/d。

1.3 观察指标及评价标准 （1）疗效：治疗后，根据美国癌症研究所实体瘤疗效评价标准（RECIST）和Karnofsky评分（KPS）[7-8]，其中完全缓解（CR）为患者疼痛消失，可以正常生活，KPS评分升高≥10分，症状均消失，病灶完全消失或直径变小≥50%，维持时间超过14 d;部分缓解（PR）为疼痛缓解，但仍存在疼痛，睡眠受干扰，KPS升高未超过10分，患者临床症状均显著改善，病灶直径缩小≥30%;无效（NC）为临床症状均未得以改善，肿瘤缩小≤30%或增大<25%;进展（PD）为临床症状恶化，KPS降低≥10分，病灶增大≥25%，或存在新的病灶。总有效=CR+PR。（2）CT评估。①扫描方法：第14天进行CT检查，应用GE Discovery 750 HD CT，患者取仰卧位进行上腹部定位像扫描，确定扫描范围后进行平扫及三期增强扫描，扫描参数为能谱模式Helical-body-large-40 mm，根据患者体型选择机架转速，普通体型为0.6～0.8 s/r，体质量超过90 kg者为0.9～1.0 s/r，层厚/层距为2.5 mm。对比剂：优维显370 mgI/mL，注射流速3～3.5 mL/s，剂量按1.0 mL/kg计量，扫描时间：动脉期采用SmartPrep技术在腹主动脉进行动态监测，监测开始时间为对比剂注射后8 s，监测阈值为70～100 HU;门脉期为动脉期扫描结束后30s即开始;延迟期为门脉期扫描结束后120 s开始。②CT检测指标：通过计算机处理以获得对应的时间-密度曲线，再根据时间密度曲线选择所要处理的图像范围，经计算机进行计算，获得术后非碘油沉积区（包括复发及残余肿瘤，坏死区除外）的CT灌注系数，包括血流量（BF）、血容量（BV）、对比剂的平均通过时间（MTT）、表面通透性（Ps）、肝动脉分数（HAP）、肝动脉灌注量、门静脉灌流量、总肝灌注量、门静脉灌注指数。（3）肝肾功能：治疗前及治疗14 d后次日清晨8时抽空腹左肘静脉血3～5 mL，置于抗凝管中3 000 r/min离心10 min，并于-20 ℃冰箱内存储待检。采用比色法对谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）以及总胆红素（TBIL）等水平;采用ELISA法对β2-微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）等肾功能水平进行检测。

1.4 统计学处理 使用SPSS 17.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 結果

2.1 两组基线资料比较 试验组男12例，女8例;年龄30～58岁，平均（45.92±4.78）岁;平均病程（21.78±2.44）个月;根据美国癌症联合委员会制定TMN分期：Ⅲ期11例，Ⅱ期9例;肝功能Child-Paugh分级：A级10例，B级6例，C级4例。对照组男11例，女9例;年龄30～60岁，平均（45.88±4.80）岁;平均病程（21.80±2.42）个月;TMN分期：Ⅲ期12例，Ⅱ期8例;肝功能Child-Paugh分级：A级9例，B级7例，C级4例。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 试验组临床总有效率为85.00%，高于对照组的55.00%（字2=4.286，P=0.038），见表1。

2.3 两组CT灌注值水平比较 治疗后，试验组BF、BV、MTT、Ps、HAP、肝动脉灌注量、总肝灌注量及肝动脉灌注指数均低于对照组，门静脉灌流量高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.4 两组肝肾功能指标比较 治疗前，两组ALT、TBIL、AST、β2-MG、BUN、Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组ALT、TBIL、AST均高于治疗前，但试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗前后β2-MG、BUN及Scr组内比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

自20世纪70年代开始，TACE治疗原发性肝癌应用于临床，经多年研究进展该治疗手段已逐步成为临床治疗此类疾病的基本方案[9]。由于肝脏是机体供血主要器官，超过70%的血供均来自门静脉，肝癌患者95%以上由肝动脉供血，采取肝动脉灌注药物的有效供应能够抑制肿瘤组织正常供血，从而诱发肿瘤组织缺血、坏死，而对健康肝组织影响较少。临床针对TACE术的研究热点多集于栓塞和联合化疗药物中，一般采用碘化油以及明胶海绵等作为溶栓剂，联用吡柔比星以及氟尿嘧啶等化疗药物，获得较满意的疗效[10]。此外术后联用抗癌药物在临床应用较广，其最终目标为有效控制疾病进展，以改善远期预后。替吉奥胶囊是以替加氟、奥替拉西钾及吉美嘧啶为主要成分的一种新型氟尿嘧啶类口服抗癌药物[11]，曾有研究人员进行研究发现，TACE联合新型氟尿嘧啶类药物能够显著降低晚期肝癌患者复发率，但对患者生存时间无显著改善作用[12]。余小红等[13]采取低剂量替吉奥胶囊联合TACE的方法用于无法接受手术治疗的原发性肝癌者，研究表明患者疗效及2年生存率远高于单独应用TACE者，提示该方案具有可行性。本研究结果显示，试验组临床总有效率为85.00%，高于对照组的55.00%（P<0.05），与上述研究结果基本一致。

TACE术后肝癌变化特征为存在侧支循环和新生血管，而新生血管可以作为肿瘤残留和复发的重要决定条件。瘤内微血管数是用来评价肿瘤新生血管的重要指标。近期医学影像学为评估TACE术后肿瘤血管状态提供依据。曾有研究人员采取BF、BV以及PD等CT灌注成像参数对肝癌患者血管功能予以评价[14-15]，相比金标准病理结果以及常用检测手段免疫组化法，CT灌注参数的敏感度和准确度较高，与微血管数存在密切相关性。钱鹰等[16]采取CT灌注成像技术以评估正在进行抗血管治疗的肿瘤动物模型，结果表明与对照组比较，试验组肿瘤区的BF、BV、PS、MTF值较高，为CT灌注成像技术提供肿瘤定量信息，并能够作为抗血小板药物治疗的重要定量指标。还有研究人员予以CT灌注扫描后对肝动脉灌注量、肝动脉灌注指数、门静脉灌流量、总肝灌注量等CT灌注系数进行检测以鉴别肝细胞癌与结节增生，表明与病灶实性部分相比，远处肝组织的肝动脉灌注量、肝动脉灌注指数、总肝灌注量较低，但门静脉灌流量较高，以获得CT灌注成像的客观评价[17-19]。本研究结果显示，试验组BF、BV、MTT、Ps、HAP、肝动脉灌注量、总肝灌注量及肝动脉灌注指数均低于对照组，门静脉灌流量高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），提示经TACE联合替吉奥胶囊治疗方案，原发性肝癌患者CT灌注参数均得到改善，病灶血流受到阻断，预后良好;治疗后，两组ALT、TBIL、AST均高于治疗前，但试验组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），两组治疗前后β2-MG、BUN及Scr比较，差异均无统计学意义（P>0.05），提示安全性较好。

综上所述，经TACE联合替吉奥胶囊治疗的原发性肝癌患者效果顯著，且安全性较好。

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（收稿日期：2019-02-22） （本文编辑：董悦）