直肠癌患者术后血清补体C3、C4水平变化及其与术后疼痛的相关性研究*

王 军，欧 理△，周清梓，赵亚宁

1.陕西中医药大学第二附属医院麻醉科(咸阳 712000)；2.陕西中医药大学第二附属医院产科(咸阳 712000)

目前我国直肠癌的发病率呈现上升趋势，关于直肠癌的流行病学调查分析，直肠癌在我国恶性肿瘤的发病率中高居第3位，为患者和家庭带来较为沉重的负担，对患者的生活质量产生较大影响[1]。疼痛是直肠癌术后的常见并发症，其发生与切口、胃肠蠕动及心理等多种因素相关，能够引发患者应激反应的发生[2]。应激反应可触发机体交感神经系统、肾上腺皮质-垂体-下丘脑反射，从而导致神经内分泌功能及免疫功能方面的异常[3]。补体是一组可被抗原-抗体复合物或其它应激反应激活的具有酶活性的糖蛋白，主要存在于新鲜血清与组织液中，广泛参与机体的免疫反应及免疫调节，并可介导免疫病理的损伤性反应[4]。既往触发诱痛模型实验表明，脊髓内补体激活可引起神经病理疼痛，而临床研究表明术后疼痛也可激活补体系统，提示术后疼痛与补体系统存在密切关系[5-6]。本研究选取补体系统中具有代表性的补体因子C3、C4，探讨其在直肠癌围手术期患者中的变化以及与术后疼痛程度的关系，现报告如下。

资料和方法

1 一般资料 选取2013年3月至2017年1月陕西中医药大学第二附属医院择期行直肠癌根治术的45例直肠癌患者，其中男24例，女21例，年龄29～67岁，平均年龄(47.63±9.96)岁，手术时间142～214 min，平均手术时间(184.42±41.65)min，平均BMI(22.36±4.52)kg/m2。入选标准：①按2010年版《结直肠癌诊疗规范》[7]诊断标准，结合临床症状、指检、CT或MRI及病理活检确诊；②ASAⅠ～Ⅱ级；③择期行开腹直肠癌根治术，签署手术同意书；④术前血常规、生化全套、免疫8项功能检查均基本正常；⑤无慢性疼痛史、精神病史、严重器质性病史、免疫及内分泌病史、乙醇滥用史；⑥术后未使用镇静药物；⑦患者对本研究知情同意，医务科审核通过。排除标准：①仅4周内使用过激素类药物或对免疫功能有影响的药物；②伴有语言、意识及认知功能障碍；③术后出现严重并发症或进入ICU治疗；④过敏体质者；⑤凝血功能障碍；⑥开腹直肠癌根治术禁忌证者。

2 研究方法 入室后连接多功能监护仪，实施静吸全麻，全麻诱导以芬太尼(国药准字H20123297)2～4 μg/kg、罗库溴铵(国药准字H20103235)0.6～0.8 mg/kg、丙泊酚(国药准字H20123318)1.5～2.0 mg/kg，术中维持以七氟醚(国药准字H20123188)，呼气末浓度维持在1～1.3 MAC，根据情况追加罗库溴铵10～200 mg/(kg·次)。所有患者均行开腹直肠癌根治术，患者取截石位，严格按无瘤原则和全直肠系膜切除原则，术后不行镇痛。

3 观察指标 分别在术前、术后3、7、12、24、48、72 h抽取静脉血5 ml，抗凝、离心，分离血清，贮存待检。采用免疫比浊法上机检测补体C3、C4水平。同时在以上各时点采用视觉模拟量表(VAS)对疼痛程度进行评估，用标有刻度0～10的直线，数字越大表示疼痛越厉害，让患者自己选择一个最能描述他疼痛程度的数字。

结 果

1 血清补体C3、C4水平及VAS评分在各时点的变化 见表1。术后3～72 h血清补体C3、C4水平呈先上升、后下降的趋势，C3、C4水平术后3、7、12、24 h高于术前(P<0.05)，C3、C4水平均在术后12 h达到最大值，术后48～72 h与术前比较，差异无统计学意义(P<0.05)。术后3、7、12、24、48、72 h VAS评分呈先上升、后下降的趋势，术后12 h VAS评分达到最大值，随后逐渐下降，术后3、7、12、24、48 h VAS评分与术前比较差异有统计学意义(P<0.05)，术后72 h VAS 评分与术前比较差异无统计学意义(P<0.05)。

2 血清补体C3、C4水平变化与VAS评分相关性分析 见表2。血清补体C3、C4水平变化与VAS评分均呈正相关(P<0.05)。

表1 血清补体C3、C4水平及VAS评分在各时点的变化

注：与术前比较，*P<0.05

表2 血清补体C3、C4水平变化与VAS评分相关性

讨 论

直肠癌属于常见肿瘤疾病之一，其发生与遗传、饮食习惯、生活方式等均有一定的关系，调查显示，随着年龄的增长，直肠癌发生率逐渐增高，我国直肠癌发病率的升高可能与社会老龄化进程加快等有一定的关系。研究发现，多食富含膳食纤维的食物，经常进行身体锻炼，能够明显降低直肠癌的发病率[8]。根治性外科手术是治疗直肠癌的主要方法，但其术后引发的疼痛较为剧烈，研究发现，在临床各类急性疼痛中，由手术致组织损伤性疼痛占到44%左右[9]，若术后镇痛不当，术后急性疼痛也可能转为慢性疼痛，其机制与免疫炎症因素密不可分[10]。影响术后疼痛发生的生理因素除了与手术中伤口导致的神经末梢损害之外，也与伤口周围神经的敏感性变化有关，患者术后神经的紧张过度，会造成机体发生氧化应激反应，导致血流量减少，代谢加速，从而使患者疼痛感增加[11]。同时，患者术后的焦虑紧张等不良情绪也会引发疼痛和其他并发症的发生，并对患者的术后康复产生一定的影响[12]。此外，肖贺[13]研究发现，不同麻醉方式对直肠癌患者术后疼痛具有一定的影响，其中硬膜外复合全身麻醉能够显著降低患者的术后疼痛感，且苏醒时间较短。VAS评分是目前临床中常用的术后疼痛评分表，研究发现，与NRS、FPS-R等疼痛评估方法相比，VAS的评价体系更为合理，其具有较高的完成率，当疼痛感较低时，也能具有较好的敏感性[14]。既往研究显示，直肠癌术后12 h为疼痛峰值，之后疼痛会慢慢减轻，并接近术前水平，本研究基本与之相符[15]。

电生理学研究表明，术后外周会出现痛觉敏化，其中的产生过程涉及乳酸、神经生长因子及补体分子等多种因素的参与；手术创伤可激活补体，补体C3、C5的活化产物C3a、C5a可敏化皮下伤害性感受器，引起切口外周敏化，并且补体的激活与炎症反应有密切联系，可促发炎症[16]。补体系统是体内具有重要生物学作用的蛋白调节系统，与机体非特异性免疫的关系十分密切，激活方式包括疼痛、抗原抗体以及其他各种相关因素，补体系统的激活能够对机体免疫功能起到一定的抑制作用，因此能够反映机体免疫功能的状态。针对疼痛与机体激活补体系统关系的动物学研究表明，两者之间的相关性主要与神经病理性疼痛相关[17]。研究发现，C3、C4水平的变化能够反映患者补体系统的变化，通过测定血清补体C3、C4能够反映补体的活化及功能状态，C3是补体系统中含量最多的，能够参与补体经典途径的激活，其活化产物C3a又称过敏毒素，可通过介导白细胞的浸润及活化增加溶酶体酶的释放及氧自由基的生成，促进炎性因子合成，引起血浆外渗而导致水肿[18]。C4既可参与经典途径又可参与旁路途径的激活，C3a和C4a均可附着于细胞表面与许多巨噬细胞进行耦联，促进巨噬细胞的吞噬，从而导致细胞损伤[19]。

目前对于疼痛与补体的研究多集中于神经病理性疼痛的模型研究，触诱发痛实验表明，创伤神经样本中早期即可发现激活的补体成分，同时抑制脊髓内的补体级联反应可减轻神经病理性疼痛，这些研究提示神经病理性疼痛与补体的激活有密切关系[20]。从本研究看，术后3～72 h血清补体C3、C4水平呈先上升、后下降的趋势，较高水平往往对应较高的疼痛评分，随着血清补体C3、C4水平的慢慢降低，疼痛评分减小。经相关性分析，血清补体C3、C4水平变化与VAS评分均呈正相关，说明随着血清补体C3、C4水平的升高，患者疼痛程度升高，而随着血清补体C3、C4水平的降低，患者疼痛程度降低，疼痛程度减轻。Paun等[21]研究显示，术后自控镇痛能够有效减轻伤口疼痛，下调补体C3、C4水平，改善应激反应引起的免疫功能抑制，进一步表明术后疼痛、补体及机体免疫之间的关系以及临床实际意义。

综上，术后疼痛是外科手术引起机体应激反应的一种外在表现，这种应激反应能明显抑制机体的免疫反应，而补体系统与机体免疫息息相关，手术引起的组织损伤性疼痛可引起补体激活，反过来，补体激活又可加重疼痛程度，所以有必要使用镇痛药物进行干预，以减轻术后疼痛，减少补体的释放，有利于促进患者更快康复。未来应进一步阐明术后疼痛的外周及中枢机制，以促进新型高效能药物的开发。