左心发育不良综合征胎儿大脑前动脉血流参数研究

刘玉姗，曾施，周嘉炜，谭雅，肖永志，赵白桦

中南大学湘雅二医院超声科，湖南长沙 410011；

左心发育不良综合征（hypoplastic left heart syndrome，HLHS）约占先天性心血管畸形的1.4%，患儿大多于出生后数小时出现进行性发绀、呼吸困难和心力衰竭等表现，是新生儿期及婴儿期最严重的先天性心脏病。目前，HLHS新生儿主要采用Norwood手术治疗，一期手术后的存活率达75%以上，出生后12～18个月内进行三期手术，1年存活率达58%。心脏移植是一种有效的根治手术。多数研究发现HLHS胎儿出生后出现多种脑结构异常和神经发育障碍[1-3]，其可能原因是HLHS胎儿的特殊心血管畸形引起的异常脑血流循环不能充分满足大脑发育所需。

大脑中动脉（middle cerebral artery，MCA）一直是临床评估胎儿脑循环的标志血管[4-7]。目前关于HLHS胎儿脑循环的研究大多数集中于MCA，其血流动力学表现为搏动指数（PI）降低[8-9]。但颅脑不同区域的血流灌注状况不一，MCA仅供血大脑半球背外侧2/3，大脑前动脉（anterior cerebral artery，ACA）走行于大脑半球内侧面3/4。因此，仅评估MCA血流参数代表整个脑血流动力学不够充分。ACA供血区域主导精神活动、意识、情感等重要生理功能。少数研究报道宫内生长发育受限（intrauterine growth restriction，IUGR）胎儿的ACA供血区域的脑血管舒张过程早于MCA[10-11]，表明ACA可在临床实践中发挥重要作用。本研究拟通过多普勒超声检测HLHS胎儿ACA的血流动力学参数，以完善HLHS胎儿脑血液循环的研究；并分析ACA血流参数与头围的关系，早期预测胎儿脑发育异常，为临床宫内干预提供参考。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究为前瞻性横断面研究。收集2015年1月—2018年4月在湘雅二医院超声科门诊部进行产前检查的中晚孕期（21～38周）孕妇68例，其中，产前胎儿超声心动图诊断为HLHS胎儿34例，正常胎儿34例。该项目经中南大学湘雅二医院伦理会批准[审批号：（2015）伦审第（研004）号]，所有参与此研究的孕妇均签署知情同意书。

HLHS胎儿组：孕妇年龄21～41岁，平均（29.6±6.4）岁；孕龄21.7～38.2周，平均（28.3±3.6）周。超声心动图诊断要点：四腔心不对称，右心明显增大，左心发育不良，主动脉瓣和（或）二尖瓣狭窄和（或闭锁），主动脉根部或主动脉弓细小，升主动脉逆向灌注血流和房水平的左向右分流。所有纳入的HLHS胎儿均已出生后由超声心动图或尸检证实。

正常胎儿组：孕妇年龄20～46岁，平均（30.71±7.02）岁；孕龄21.6～34.7周，平均（28.6±3.4）周，胎儿经产科临床和超声检查均无明显异常，并且出生后经临床和实验室、影像学检查证实无异常。

共同纳入标准：①单胎妊娠；②孕妇月经规律、 末次月经准确；③孕妇无吸烟、嗜酒史；④孕妇无心血管疾病（如先天性心脏病、瓣膜病等）、甲状腺功 能亢进、妊娠期高血压、先兆子痫、糖尿病、贫血等；⑤孕妇所有常规检查记录及病历完整。

共同排除标准：①双胎或多胎妊娠；②胎膜早破或已破；③IUGR胎儿；④胎盘功能不全；⑤染色体异常胎儿；⑥存在与心血管缺陷无关的颅内畸形胎儿；⑦合并心外畸形胎儿；⑧持续的非窦性节律胎儿。

1.2 仪器与方法 采用GE Voluson E8型彩色多普勒超声诊断仪，探头C1-5-D，频率2.0～5.0 MHz。

1.2.1 产科常规检查 孕妇取仰卧位，进行产科常规检查：测量胎儿生长发育相关参数（胎头双顶径、头围、腹围、股骨长、胎心率、羊水指数等），排除其他系统畸形，使用仪器自带软件系统自动计算出胎龄及胎儿体重，分析其是否与正常孕周值相符。继而选择心脏程序，通过心尖四腔心切面、左心室流出道切面、右心室流出道切面、主动脉弓切面、上下腔静脉切面、肺动脉和动脉导管切面等，多切面观察心房和心室以及连接关系、房室间隔、左右房室瓣、大血管等结构，诊断出正常胎儿与HLHS胎儿。

1.2.2 胎儿ACA 2个节段（ACAS1、ACAS2）和MCA的检测 显示胎儿双顶径标准测量平面，将探头平行向下沿胎儿颅底方向移动，至前、中颅窝之间出现成对的蝶骨大翼，在该处应用能量多普勒清晰显示Willis环，于胎儿无明显胎动时，嘱孕妇屏住呼吸，采用脉冲多普勒对近场ACAS1、ACAS2（ACAS1：起源于颈内动脉至前交通动脉的节段；ACAS2：与前交通动脉汇合后的远端节段）和近场MCA起始段（图1A）进行取样，调整取样容积为2 mm，脉冲取样线与血管夹角<30°，获得3个以上连续稳定标准波形（图1B～D），使用自动程序分别测量ACAS1、ACAS2和MCA的速度参数[收缩期峰值流速（PSV）和舒张末期峰值流速（EDV）]和阻力参数[搏动指数（PI）和阻力指数（RI）]，测量3次并取平均值。若血流频谱波取样效果不佳，嘱孕妇走动后或充分休息后再次取样。操作者注意将探头轻放于孕妇腹壁上以免胎头受压导致脑动脉血流波形改变。所有检测均由同一名医师完成。

1.3 重复性检验 从68名孕妇中随机选择20名，由2名超声医师分别测量ACAS1、ACAS2和MCA的血流参数，进行2位检查者间的重复性检验。从68名孕妇中随机选择20名，同一程序下，由同一检查者相隔2 h后重复测量ACAS1、ACAS2和MCA血流参数，进行检查者内的重复性检验。

图1 ACA 2个节段（ACAS1、ACAS2）和MCA的能量多普勒（A）及多普勒波形图（B～D）

1.4 统计学方法 使用SPSS 17.0软件，计量资料以±s表示。两组各血流动力学参数比较采用独立样本t检验；以ACA的PI低于正常值第5百分位数时计算ACA的PI异常率[12]，以MCA的PI低于正常值第5百分位数时计算MCA的PI异常率[13]，HLHS组的ACA、MCA的PI异常率比较采用χ2检验；绘制散点图、拟合最佳曲线分析HLHS组头围分别与ACAS1、ACAS2、MCA的PI相关性，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组孕妇年龄、孕周、体重及双顶径比较，差异无统计学意义（P>0.05）；HLHS组胎儿头围明显小于正常组（P<0.05）（表1）。

2.2 两组胎儿血流参数比较 速度参数中，HLHS组胎儿ACAS1、ACAS2和MCA的PSV与正常组比较，差异无统计学意义（P>0.05）；而HLHS组ACAS1、ACAS2和MCA的EDV明显高于正常组（P<0.05）。阻力参数中，HLHS组胎儿ACAS1、ACAS2、MCA的PI及RI均明显低于正常组（P<0.05）（表1）。

表1 两组临床资料及胎儿脑血流动力学参数比较（±s）

表1 两组临床资料及胎儿脑血流动力学参数比较（±s）

注：PSV：收缩期峰值流速；ACA：大脑前动脉；MCA：大脑中动脉；EDV：舒张末期血流速度；PI：搏动指数；RI：阻力指数

参数 正常组（n=34） HLHS组（n=34） t值 P值 孕妇 年龄（岁） 30.7±7.0 29.6±6.4 0.69 0.491 孕周（周） 28.6±3.7 28.3±3.6 0.32 0.747 胎儿 体重（kg） 1.39±0.75 1.14±0.65 1.49 0.141 双顶径（cm） 7.27±1.17 7.15±1.00 0.46 0.648 头围（cm） 26.26±3.58 24.55±3.47 2.01 0.040 PSV（cm/s） ACAS1 28.08±7.25 27.59±5.99 0.30 0.751 ACAS2 24.28±3.40 23.31±10.33 0.52 0.604 MCA 31.77±6.83 33.47±9.41 -0.86 0.396 EDV（cm/s） ACAS1 6.18±1.99 8.11±2.44 -3.59 0.001 ACAS2 6.53±2.66 8.10±4.24 -1.86 0.041 MCA 5.63±1.86 8.11±3.17 -3.94 0.001 PI ACAS1 1.61±0.30 1.33±0.23 4.30 0.001 ACAS2 1.44±0.29 1.23±0.22 3.49 0.001 MCA 1.86±0.26 1.61±0.27 3.89 0.001 RI ACAS1 0.77±0.06 0.70±0.07 4.32 0.001 ACAS2 0.74±0.07 0.67±0.06 4.75 0.001 MCA 0.82±0.05 0.76±0.05 5.19 0.001

2.3 HLHS组ACA与MCA异常率比较 HLHS组中ACAS1、ACAS2的PI异常率分别为41%（14/34）和35%（12/34），均高于MCA的PI异常率[17%（6/34），P均<0.05]。 2.4 HLHS组胎儿头围与ACAS1、ACAS2、MCA的PI相关性 胎儿头围分别随ACAS1、ACAS2、MCA的PI增加而增加（P<0.05）（图2）。

图2 头围与ACAS1（A）、ACAS2（B）、MCA（C）的PI相关性及最佳拟合曲线。ACAS1：大脑前动脉S1段；ACAS2：大脑前动脉S2段；MCA：大脑中动脉；PI：搏动指数

2.5 重复性检验结果 随机选择20名孕妇，由2位超声医师分别测量ACAS1、ACAS2和MCA的血流参数，2位检查者间重复性检测结果差异无统计学意义（P>0.05）；随机选择20名孕妇，1位超声医师相隔2 h后重复测量各阻力参数，检查者内的重复性检测结果差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

ACA解剖上分为水平段（A1）、上行段（A2）、膝段（A3）、胼周段（A4）和终段（A5）。ACA-A1段从颈内动脉发出至前交通动脉，ACA-A2段是前交通动脉至胼胝体膝部下方，本研究中的ACAS1与ACA-A1段、ACAS2与ACA-A2段在解剖上基本吻合。本研究应用常规多普勒超声测量ACA和MCA血流参数，可从不同节段血管的血流频谱曲线上了解其血流性质、方向、流速等，从而评估不同脑区域血流灌注情况。

HLHS胎儿左心室充盈受损，流入升主动脉的血流明显减少甚至消失，导致运输至脑组织的血流量减少、血液氧饱和度降低、营养底物减少，促发机体的“脑保护效应”[14]，调节全身血液优先供应大脑，脑血管阻力降低，脑血流灌注量增加。本研究结果显示，中晚孕期HLHS组胎儿的ACA（S1，S2）和MCA的EDV均显著高于同孕龄正常组，PI、RI均显著低于正常组，与上述生理病理相符合。在HLHS胎儿MCA血流参数研究的基础上，本研究补充了ACA 2个解剖节段（S1，S2）血流参数的分析，提示HLHS胎儿在这种特殊心脏解剖缺陷所致脑组织供血减少情况下，ACA供血区域同样存在机体调节性血液灌注量的增加，完善了HLHS胎儿主要脑动脉的血流动力学 研究。本课题组既往研究利用3D能量多普勒技术研究HLHS胎儿三大脑动脉的血流灌注指数（VI、FI、VFI），发现ACA供血区域血液灌注量增加[15]，与本文研究结果一致，但在测量方法上，本研究仅运用常规多普勒技术，更方便实用，有利于临床应用及普及。

本研究发现，HLHS胎儿的ACA的PI异常率显著高于MCA，提示HLHS胎儿特殊心血管畸形所致的脑血流异常分布中，ACA供血区域可能比MCA出现更多的血管舒张、血流灌注量增加，与其他缺血缺氧状态下胎儿脑循环研究结果一致。Cruz-Martinez等[16]和Muniz等[17]研究显示小于胎龄儿胎儿ACA比MCA的PI早1周出现异常；Benavides-Serralde等[18]发现在IUGR胎儿ACA供血区域比MCA具有更早的血管扩张迹象；Dubiel等[11]指出在高危妊娠胎儿中，ACA供血区域出现脑保护效应比MCA和大脑后动脉更频繁，与不良围产期结局的关系更明显。ACA供血区域在智力、情绪等方面起到重要作用。上述研究结果提示胎儿缺血缺氧时，脑血流可能会按照不同脑血管供血区域对于机体长期存活的相对重要性重新分配，首先偏好额叶，而不是侧脑室和后脑部。

本研究显示HLHS胎儿头围小于同孕龄正常胎儿，本课题组既往研究[19]也发现HLHS胎儿全脑体积减小而且以额叶体积减少最明显，表明HLHS胎儿在宫内即存在脑发育迟缓。HLHS胎儿的心脏解剖缺陷导致长期无足够的氧和营养物质供脑组织正常生长发育，出现脑成熟延迟，直接表现为头围、部分颅内结构容积减小。本研究还显示HLHS胎儿头围与ACAS1、ACAS2和MCA的PI均呈正相关，尤其是ACAS1，表明胎儿大脑发育与脑血流动力学之间存在 相关性。有研究报道先天性心脏病胎儿ACA的PI与精神运动发育指数和心理发育指数评分均呈正相关，而且ACA的PI在预测脑神经发育不良中的敏感性高于MCA[20]。推断这种胎儿脑血流重新分布与脑发育异常的风险增加相关，并且测量ACA的PI能更好地预测脑发育迟缓。

总之，HLHS胎儿的ACA及MCA供血区域血流灌注量明显增加，而且ACAPI异常率高于MCA；HLHS胎儿头围明显小于正常胎儿，且头围与ACAS1、ACAS2和MCA的PI均呈正相关，尤其是ACAS1。本文完善了HLHS胎儿的ACA血流动力学研究，体现了ACA在胎儿脑血液循环中的重要地位。本研究的不足之处是，未做出生后血流参数与预后的相关性分析；并且测量ACAS2血流参数时，获得理想角度的耗时明显长于ACAS1。尽管ACAS1、ACAS2供血颅脑的不同区域，但在HLHS胎儿血流动力学中具有相似的表现，根据ACAS1与MCA相差角度小、测量重复性好的特点，临床测量推荐ACAS1。临床利用多普勒技术检测HLHS胎儿ACA血流参数能协助发现脑血流动力学障碍，有利于及早宫内神经保护干预，以减少脑神经发育异常风险。